ANDROGEL®
Testostérone Gel1%
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
ANDROGEL est indiqué en thérapie de remplacement à la testostérone chez les hommes adultes dans les cas de pathologies associées à une déficience ou à une absence de testostérone endogène (hypogonadisme).
ANDROGEL ne doit pas être utilisé pour traiter des symptômes non spécifiques évocateurs d’hypogonadisme si la déficience en testostérone n’a pas été établie et si d’autres étiologies responsables de la survenue de ces symptômes n’ont pas été exclues. La déficience en testostérone doit être clairement démontrée par des signes cliniques et confirmée par des essais biochimiques (dans ses lignes directrices, la Société d’endocrinologie recommande deux tests séparés de préférence le matin) avant d’instaurer une thérapie de remplacement à la testostérone, y compris le traitement par ANDROGEL.
Gériatrie (> 65 ans) :
Les données recueillies lors d’études cliniques contrôlées appuyant l’utilisation d’ANDROGEL chez les personnes âgées sont limitées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et ESSAIS CLINIQUES).
Pédiatrie (< 18 ans) :
ANDROGEL n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans car l'innocuité et l'efficacité de ce médicament n'ont pas été établies chez cette population de patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières).
CONTRE-INDICATIONS
• ANDROGEL ne doit pas être utilisé chez les femmes.
• Les femmes enceintes et celles qui allaitent doivent éviter tout contact de peau à peau avec les sites d'application d'ANDROGEL chez l'homme. La testostérone peut nuire au fœtus. L’exposition à la testostérone pendant la grossesse a été associée à des anomalies fœtales (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Potentiel d’exposition secondaire à la testostérone et Populations particulières). Si un site d'application d'ANDROGEL non lavé ou non couvert ou si un vêtement exposé au médicament vient en contact direct avec la peau d'une femme enceinte ou qui allaite, celle-ci doit immédiatement laver au savon et à l’eau la région générale de sa peau qui est entrée en contact avec le médicament.
• Les androgènes sont contre-indiqués chez les hommes aux prises avec un cancer connu ou soupçonné de la prostate ou du sein.
• ANDROGEL ne doit pas être utilisé chez les patients qui ont des antécédents d'hypersensibilité à l'un de ses ingrédients, y compris la testostérone USP, laquelle est synthétisée chimiquement à partir du soya. Pour obtenir une liste complète, consulter la section Formes posologiques, Composition et Conditionnement de la monographie de produit.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Mises en garde et précautions importantes EXPOSITION SECONDAIRE À LA TESTOSTÉRONE
• La virilisation a été signalée chez des enfants ayant fait l’objet d’une exposition secondaire au gel de testostérone, y compris ANDROGEL.
• Les enfants doivent éviter le contact avec la zone d’application non lavée ou non recouverte par des vêtements chez les hommes utilisant ANDROGEL.
• Les professionnels de la santé doivent aviser les patients de se conformer de manière stricte au mode d’emploi.
(Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Potentiel d’exposition secondaire à la testostérone. Il faut se conformer de manière stricte aux précautions suivantes afin de minimiser le potentiel d’exposition secondaire à la testostérone par l’entremise de la peau traitée par ANDROGEL.)
Potentiel d’exposition secondaire à la testostérone
L’exposition secondaire à la testostérone chez les enfants et les femmes peut découler de l’utilisation du gel de testostérone par les hommes. Des cas d’exposition secondaire entraînant une virilisation chez les enfants ont été signalés dans le contexte de la surveillance post- commercialisation. Les signes et les symptômes ont compris l’hypertrophie du pénis ou du clitoris, développement prématuré de la pilosité pubienne, l’augmentation des érections et de la libido, le comportement agressif et l’âge osseux avancé. Dans la plupart des cas, ces signes et symptômes ont régressé en l’absence d’exposition à la testostérone. Dans quelques cas, cependant, les organes génitaux hypertrophiés ne sont pas retournés entièrement à la grandeur normale selon l’âge, et l’âge osseux est demeuré légèrement plus élevé que l’âge chronologique. Dans certains cas, le risque de transfert a été augmenté en raison d'une non-conformité aux précautions quant à l'utilisation appropriée du gel de testostérone.
Les changements inappropriés quant à la grandeur des organes génitaux ou développement prématuré de la pilosité pubienne ou de la libido chez les enfants ou les changements quant à la distribution de la pilosité du corps, l’augmentation considérable de l’acné ou les autres signes de virilisation chez les femmes adultes doivent être signalés à un médecin et la possibilité de l’exposition secondaire au gel de testostérone doit également être portée à l’attention du médecin. On doit cesser d’utiliser le gel de testostérone dans les plus brefs délais jusqu’à ce que la cause de la virilisation soit identifiée.
Pour réduire au minimum le potentiel d'exposition secondaire à la testostérone par l'entremise de peau traitée par ANDROGEL, il est conseillé de se conformer de manière stricte aux précautions suivantes :
• Les enfants et les femmes doivent éviter le contact avec la zone d’application du gel de testostérone sur la peau des hommes qui en font l'usage.
• ANDROGEL doit être appliqué uniquement sur les épaules et/ou le haut des bras (la zone
d’application devrait se limiter à la région qui sera recouverte par le chandail à manches courtes du patient); le port d'une chemise pour couvrir le ou les sites d'application permet d'éviter tout transfert d'ANDROGEL de l'homme traité à la partenaire féminine.
• Les patients doivent se laver les mains à l'eau et au savon immédiatement après avoir appliqué ANDROGEL.
• Le patient doit couvrir d’un vêtement (une chemise, par exemple) la zone d’application une fois que le gel topique est sec.
• Lorsqu'il prévoit un contact cutané direct avec la zone d'application du médicament, le patient doit au préalable laver soigneusement la zone d'application avec de l'eau et du
savon pour enlever tout résidu de médicament.
• Si la peau d'une autre personne entre en contact direct avec la zone d'application d’ANDROGEL qui n'a pas été couverte et/ou lavée ou avec les chandails ou autres tissus (serviettes et draps) de l'utilisateur du gel de testostérone, cette personne doit laver soigneusement toute la zone touchée de son corps avec de l'eau et du savon le plus rapidement possible. Selon des études, le résidu de testostérone est enlevé de la surface de la peau avec de l’eau et du savon.
Généralités
Il existe très peu de données recueillies lors des essais cliniques sur l’emploi d’ANDROGEL chez les hommes âgés (> 65 ans) appuyant l’efficacité et l’innocuité de l’utilisation prolongée de ce médicament. Les effets sur la prostate et sur les taux d’événements cardiovasculaires ainsi que les résultats importants sur la santé des patients demeurent inconnus.
ANDROGEL ne doit pas être utilisé pour améliorer la constitution corporelle, la masse osseuse et musculaire, augmenter la masse maigre de l’organisme et réduire la masse grasse totale de l’organisme. L’efficacité et l’innocuité n’ont pas été établies. Des problèmes de santé graves et nuisibles à long terme peuvent survenir.
Il n’a pas été démontré qu’ANDROGEL était sûr et efficace pour stimuler la performance athlétique. En raison du risque potentiel d’effets indésirables graves sur la santé, ce médicament ne doit pas être utilisé à cette fin.
Si la déficience en testostérone n’a pas été établie, la thérapie de remplacement à la testostérone ne doit pas être utilisée pour le traitement de la dysfonction sexuelle.
La thérapie de remplacement à la testostérone n’est pas un traitement contre la stérilité masculine.
Le gel est inflammable. Suivant l'application d'ANDROGEL (gel de testostérone), laissez le gel sécher complètement avant de fumer ou de vous approcher d'une flamme nue.
Populations particulières
Femmes enceintes et femmes qui allaitent :
Les femmes enceintes et celles qui allaitent doivent éviter tout contact de peau à peau avec des sites d’application d’ANDROGEL chez l’homme. La testostérone peut nuire au fœtus. L’exposition à la testostérone pendant la grossesse a été associée à des anomalies fœtales. Si un site d'application d'ANDROGEL non lavé ou non couvert ou si un vêtement exposé au médicament vient en contact direct avec la peau d'une femme enceinte ou qui allaite, celle-ci doit immédiatement laver au savon et à l’eau la région générale de sa peau qui est entrée en contact avec le médicament (voir CONTRE-INDICATIONS).
Pédiatrie (< 18 ans) :
ANDROGEL n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans car l'innocuité et l'efficacité de ce médicament n'ont pas été établies chez cette population de patients.
Un traitement par androgènes doit être utilisé avec prudence chez les hommes atteints d’hypogonadisme causant un retard pubertaire. Les androgènes peuvent accélérer la maturation osseuse sans produire de gain compensateur de la croissance linéaire. Cet effet indésirable peut compromettre l’atteinte de la taille adulte. Plus l’enfant est jeune, plus grand est le risque de compromettre sa taille définitive. L’effet des androgènes sur la maturation osseuse doit être surveillé étroitement en évaluant régulièrement l’âge osseux des poignets et des mains.
Gériatrie (> 65 ans) :
Les données recueillies lors d’études cliniques contrôlées appuyant l’utilisation de la testostérone chez les personnes âgées sont très limitées et il n’existe quasiment aucune étude clinique
contrôlée menée auprès de sujets âgés de 75 ans et plus.
Les patients âgés traités par androgènes peuvent courir un risque accru de développer une hyperplasie prostatique ou un cancer de la prostate.
Les patients âgés et les autres patients ayant des caractéristiques cliniques ou démographiques que l'on sait associées à un risque accru de cancer de la prostate doivent subir des examens pour déceler la présence d'un cancer de la prostate, avant l'instauration de la thérapie de remplacement à la testostérone.
Cancérogenèse
Prostate
Les patients âgés traités par androgènes peuvent courir un risque accru de développer une hyperplasie prostatique ou un cancer de la prostate (voir Populations particulières - Gériatrie).
Sein
Les patients recevant un traitement prolongé par androgènes peuvent courir un risque accru de développer un cancer du sein.
Foie
L'usage prolongé de fortes doses d'androgènes 17-alpha-alkylés administrés par voie orale (p. ex. la méthyltestostérone) a été associé à de graves effets hépatiques indésirables (péliose hépatique, néoplasmes hépatiques, hépatite cholestatique et ictère). La péliose hépatique peut être une complication gravissime, voire fatale. Le traitement de longue durée par énanthate de testostérone, qui a pour effet d'élever les taux sanguins sur des périodes prolongées, a occasionné de nombreux adénomes hépatiques. ANDROGEL n’est pas un agent connu pour produire ces effets indésirables.
Un traitement concomitant par androgènes peut exacerber une hypercalciurie/hypercalcémie chez les patients présentant des métastases osseuses.
Appareil cardiovasculaire
La testostérone peut accroître la tension artérielle et doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d’hypertension.
L’œdème, avec ou sans insuffisance cardiaque congestive, peut être une complication grave chez les patients souffrant déjà d'une maladie cardiaque, rénale ou hépatique. En plus de l'arrêt du médicament, un traitement diurétique peut s'imposer.
Dépendance/tolérance
ANDROGEL contient de la testostérone, substance contrôlée de l'Annexe G selon la définition de la Loi sur les aliments et drogues.
Endocrine et métabolisme
Il a été démontré que les androgènes altéraient les tests de tolérance au glucose. Les diabétiques
doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et la dose d’insuline ou d’hypoglycémiant oral doit être adaptée en conséquence (voir Interactions médicamenteuses).
Le traitement par androgènes peut exacerber une hypercalciurie/hypercalcémie (provoquée par des tumeurs malignes). Les androgènes doivent être utilisés avec prudence chez les patients cancéreux à risque d’hypercalcémie (et d’hypercalciurie associée). Une surveillance régulière des concentrations sériques de calcium est recommandée chez les patients à risque d’hypercalciurie/hypercalcémie.
L’hypercalcémie peut survenir chez des patients immobilisés. Le cas échéant, il faudra mettre fin au traitement.
Hématologie
Il faut vérifier périodiquement le taux d'hémoglobine et l'hématocrite des patients qui reçoivent un traitement prolongé par androgènes afin de déceler toute polyglobulie (voir Surveillance et épreuves de laboratoire).
Les dérivés alkylés oraux de testostérone, par exemple, la méthandrosténolone, ont été signalés comme réduisant le besoin d'anticoagulant chez les patients qui prennent des anticoagulants par voie orale (p. ex. la warfarine). Les patients prenant des anticoagulants en thérapie orale exigent
une étroite surveillance, particulièrement lors de l'instauration ou de l'arrêt des androgènes (voir
Interactions médicamenteuses).
Appareil respiratoire
Le traitement des hommes hypogonadiques à la testostérone peut potentialiser une apnée du sommeil, particulièrement chez ceux qui ont des facteurs de risque tels que l’obésité ou des maladies pulmonaires chroniques.
Fonction sexuelle/Reproduction
Chez les patients traités pour hypogonadisme, il peut fréquemment se développer une gynécomastie qui, occasionnellement, persistera.
Le priapisme ou une stimulation sexuelle excessive peut se produire.
Une oligospermie peut survenir après une administration prolongée ou une dose excessive.
Peau
Consulter un médecin en cas de changement de la distribution pileuse corporelle, d'augmentation importante de l'acné ou d'autres signes de virilisation de la partenaire ou de toute autre personne (enfant compris) exposées à un contact de peau à peau.
Les réactions au site d’application associées à l’utilisation de la testostérone transdermique peuvent se caractériser par une irritation cutanée (y compris érythème, induration ou brûlure).
Surveillance et épreuves de laboratoire
Le patient doit faire l’objet d’un suivi régulier (incluant la détermination des concentrations
sériques de testostérone) afin de s’assurer qu’il réponde adéquatement au traitement.
À l’heure actuelle, on n’est pas parvenu à un consensus concernant l’obtention de taux de testostérone spécifiques selon l’âge. Le taux sérique normal de testostérone pour les jeunes hommes eugonadiques est généralement compris entre 10,4 et 34,6 nmol/L (300 à 1 000 ng/dL). Toutefois, il convient de tenir compte du fait que les taux de testostérone (moyenne et éventail) physiologiquement déclinent avec l’âge. Les hommes ayant des taux inférieurs aux valeurs de laboratoire de référence et qui manifestent des symptômes sont des candidats à une thérapie de remplacement à la testostérone et doivent être évalués en conséquence.
On recommande de réaliser systématiquement les épreuves de laboratoire suivantes pour s’assurer que tout effet défavorable soit décelé et traité :
• Il faut vérifier périodiquement le taux d'hémoglobine et l'hématocrite afin de déceler toute polyglobulie;
• La fonction hépatique pour détecter toute hépatotoxicité associée à l’usage d’androgènes;
• L’antigène prostatique spécifique (APS), l’examen rectal digital, surtout si le patient présente peu à peu des difficultés à la miction ou un changement dans ses habitudes
mictionnelles;
• Le bilan lipidique, le cholestérol total, le C-LDL, le C-HDL et les triglycérides;
• Les diabétiques doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et la dose d’insuline ou d’hypoglycémiant oral doit être adaptée en conséquence (voir Interactions médicamenteuses).
EFFETS INDÉSIRABLES
Effets indésirables au médicament observés lors des essais cliniques
Comme les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux de réactions indésirables qui y sont enregistrés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d'essais cliniques portant sur un autre médicament. L'information sur les effets indésirables liés à l'emploi d'un médicament tirée des études cliniques sert à reconnaître les effets défavorables du traitement et à établir la fréquence approximative des effets indésirables.
Dans une étude clinique contrôlée, on a traité par ANDROGEL (gel de testostérone) 154 patients pendant une période allant jusqu'à 6 mois (voir Études cliniques). Le Tableau 1 présente les effets indésirables possiblement, probablement ou certainement liés à l'utilisation d'ANDROGEL et signalés par ≥ 1 % des patients. Les quatre effets indésirables les plus fréquents sont : acné (1 à 8 %), résultats anormaux des tests de laboratoire* (3 à 6 %), réactions au(x) site(s) d'application (3 à 5 %) et troubles prostatiques** (3 à 5 %).
Effets indésirables au médicament peu fréquents observés lors des essais cliniques (< 1%) :
Troubles endocriniens: Hirsutisme
Troubles généraux et liés à l’administration: Œdème périphérique
Troubles génito-urinaires: Altération de la fonction urinaire
Troubles du système nerveux: Étourdissements
Troubles psychiatriques: Anxiété, hostilité, amnésie
Troubles de l’appareil génital et affections mammaires: Troubles péniens
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés! Sécheresse de la peau, altération de la couleur
des cheveux, transpiration, paresthésie
Troubles vasculaires: Vasodilatation
Les manifestations indésirables qui suivent et possiblement liées à l'utilisation d'ANDROGEL ont été observées chez moins de 1 % des patients : amnésie, anxiété, altération de la couleur des cheveux, étourdissements, sécheresse de la peau, hirsutisme, hostilité, altération de la fonction urinaire, paresthésie, troubles péniens, œdème périphérique, transpiration et vasodilatation.
Dans cet essai clinique d'ANDROGEL, on a signalé à l'occasion des réactions cutanées aux sites d'application du produit, mais aucun cas n'a été assez grave pour exiger un traitement ou l'arrêt du médicament. Chez six patients (4 %) de l'essai, on a observé des effets indésirables qui ont entraîné l'arrêt d'ANDROGEL. Il faut mentionner : hémorragie cérébrale, convulsions (aucun de ces deux cas n'a été considéré comme lié à l'administration d'ANDROGEL), dépression, tristesse, pertes de mémoire, augmentation de l'antigène prostatique spécifique et hypertension. Aucun des patients sous ANDROGEL n'a dû cesser le traitement à cause de réactions cutanées.
Dans une étude pharmacocinétique non contrôlée chez 10 patients, on a observé deux réactions indésirables associées à ANDROGEL, à savoir asthénie et dépression chez un patient et augmentation de la libido et hyperkinésie chez l'autre. Dans d'autres études portant sur
17 patients, on a constaté un cas de chacun des symptômes suivants : acné, érythème au niveau du thorax et adénome prostatique bénin, associés à une formulation de gel de testostérone à 2,5 % en application dermique.
Par ailleurs, cent-soixante-deux (162) patients ont reçu ANDROGEL sur des périodes allant jusqu'à 3 ans dans le cadre d'une étude de suivi à long terme des patients qui avaient terminé l'essai clinique contrôlé. Le Tableau 2 résume les effets indésirables possiblement, probablement ou certainement liés à l'utilisation d'ANDROGEL et signalés par 2 sujets ou plus dans au moins un groupe de traitement dans le cadre d'une utilisation prolongée d'ANDROGEL.
Deux patients ont rapporté de graves événements indésirables considérés possiblement reliés au traitement, soit une thrombose veineuse profonde (TVP) et un trouble prostatique ayant nécessité une résection transurétrale de la prostate (RTUP). Neuf patients ont abandonné le traitement pour cause d'effets indésirables considérés possiblement reliés au traitement par ANDROGEL, dont deux patients ayant accusé des réactions au(x) site(s) d'application, un cas d’insuffisance rénale et cinq cas de troubles prostatiques (y compris 4 cas d'augmentation du taux sérique d’APS et 1 cas d'augmentation de l’APS avec hypertrophie de la prostate). Tous les patients qui avaient dû abandonner le traitement en raison de l'augmentation de leur taux sérique d’APS s'en étaient retirés avant le Jour 357.
Au cours de la période initiale de 6 mois de l'étude, la variation moyenne des taux d’APS a affiché une augmentation statistiquement significative de 0,26 ng/mL. Les taux sériques d’APS ont donc, par la suite, été mesurés tous les 6 mois. Bien qu'aucune augmentation statistiquement significative du taux moyen d’APS n'ait été notée du 6e mois jusqu'à la fin du 36e mois de traitement par ANDROGEL parmi l'ensemble du groupe de 162 patients inscrits dans cette
prolongation d'étude à long terme, on a observé une augmentation du taux sérique d’APS chez environ 18 % des sujets. Dans la prolongation d'étude à long terme, la variation globale moyenne des valeurs sériques de l’APS par rapport au début de l’étude a été de 0,11 ng/mL pour le groupe entier.
Vingt-neuf (29) (18 %) patients ont répondu au critère du protocole en cours quant à l'augmentation de l’APS sérique, défini comme étant une valeur ≥ 2 fois la valeur de départ ou une valeur distincte absolue ≥ 6 ng/mL. Vingt-cinq de ces patients ont par ailleurs répondu à ce critère en vertu d'une valeur post-départ d'au moins deux fois la valeur de référence au départ. Dans la plupart de ces cas (22/25), la valeur sérique maximale atteinte de l’APS était ≤ 2 ng/mL.
La première occurrence d'une augmentation préstipulée post-valeur de départ du taux d’APS sérique a été notée au 12e mois de traitement, ou avant ce mois-là, chez la plupart des patients qui avaient répondu à ce critère (23 sur 29; 79 %).
Quatre patients ont répondu à ce critère défini par un taux sérique d’APS ≥ 6 ng/mL et, parmi ceux-ci, les valeurs sériques maximales du taux d’APS étaient de 6,2 ng/mL, de 6,6 ng/mL, de 6,7 ng/mL et de 10,7 ng/mL (chez les patients traités par ANDROGEL). Chez deux de ces patients sous traitement par ANDROGEL, la biopsie a révélé un cancer de la prostate. Dans le cas du premier patient, les taux d’APS étaient de 4,7 ng/mL et de 6,2 ng/mL respectivement au départ et au Mois 6/dernier mois. Quant au deuxième patient, ses taux d’APS étaient de
4,2 ng/mL, de 5,2 ng/mL, de 5,8 ng/mL et de 6,6 ng/mL respectivement au départ, au Mois 6, au Mois 12 et au dernier mois.
Effets indésirables signalés depuis la commercialisation du produit
Exposition secondaire à la testostérone chez les enfants
Des cas d’exposition secondaire entraînant une virilisation chez les enfants ont été signalés dans le contexte de la surveillance post-commercialisation. Les signes et les symptômes de ces cas signalés ont compris l’hypertrophie du clitoris (avec intervention chirurgicale) ou du pénis, le développement prématuré de pilosité pubienne, l’augmentation des érections et de la libido, le comportement agressif et l’âge osseux avancé. Dans la plupart des cas ayant signalé un résultat, ces signes et symptômes ont régressé en l’absence d’exposition au gel de testostérone. Dans quelques cas, cependant, les organes génitaux hypertrophiés ne sont pas retournés entièrement à la grandeur normale selon l’âge, et l’âge osseux est demeuré légèrement plus élevé que l’âge chronologique. Dans certains cas, le contact cutané direct avec la zone d’application d’un homme utilisant un gel de testostérone a été signalé. Dans au moins un des cas, la personne l'ayant signalé a considéré la possibilité d'une exposition secondaire par l'entremise d'articles tels un chandail ou d'autres tissus (serviettes et draps) ayant été en contact avec l'utilisateur du gel de testostérone (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
En plus des effets indésirables signalés pendant les essais cliniques, il faut mentionner quelques réactions indésirables identifiées pendant l'utilisation d'ANDROGEL suivant sa mise en marché. Étant donné que ces réactions ont été signalées volontairement parmi une population d'une taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer avec fiabilité leur fréquence, ni d'établir un rapport de cause à effet avec l'exposition au médicament :
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Interactions médicament-médicament
Insuline [/U]: Chez les patients diabétiques, les effets métaboliques des androgènes peuvent réduire le taux de glucose sanguin et, par conséquent, le besoin d'insuline.
Propranolol : Dans une étude pharmacocinétique publiée sur un produit de testostérone injectable, on mentionne que l'administration de cypionate de testostérone a entraîné une augmentation de la clairance du propranolol chez la majorité des hommes évalués. On ignore si cela pourrait s’appliquer à ANDROGEL.
Corticostéroïdes : L'administration simultanée de testostérone et d'hormone adrénocorticotrope (ACTH) ou de corticostéroïdes peut favoriser la formation d’œdèmes; ainsi, il ne faut administrer ces médicaments qu'avec précaution, particulièrement chez les patients ayant une maladie cardiaque, rénale ou hépatique.
Anticoagulants : Les androgènes peuvent accroître la sensibilité aux anticoagulants oraux. La dose d’anticoagulant pourrait devoir être réduite afin de maintenir une hypoprothrombinémie thérapeutique satisfaisante.
Interactions médicament-aliment
Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.
Interactions médicament-herbe médicinale
Des rapports issus de la littérature médicale révèlent que certains produits à base d’herbes médicinales (p. ex. millepertuis) vendus sans ordonnance peuvent interférer avec le métabolisme stéroïdien et, par conséquent, réduire les concentrations plasmatiques de testostérone.
Interactions avec les épreuves de laboratoire
Les androgènes peuvent réduire les concentrations de globuline fixant la thyroxine, entraînant une baisse des concentrations sériques totales de T4 et une augmentation de la fixation de T3 et
T4 sur une résine échangeuse d'ions. Les concentrations d'hormones thyroïdiennes libres demeurent par contre inchangées, et on n'a pas obtenu de preuves cliniques de dysfonction thyroïdienne.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
ANDROGEL est un gel excipient aqueux à base d'alcool, transparent, incolore et inodore contenant 1 % de testostérone. ANDROGEL permet une libération transdermique continue de testostérone, qui est le principal androgène endogène circulant, pendant 24 heures après une seule application sur la peau propre, sèche et intacte des épaules, de la partie supérieure des bras et/ou de l'abdomen.
Une application quotidienne de 5 g, de 7,5 g ou de 10 g d'ANDROGEL (gel de testostérone) fournit respectivement 50 mg, 75 mg ou 100 mg de testostérone par jour à la surface de la peau. Environ 10 % de la dose de testostérone appliquée est absorbée par une peau de perméabilité moyenne sur une période de 24 heures. ANDROGEL procure des concentrations physiologiques de testostérone donnant lieu à des concentrations de testostérone circulante qui correspondent aux concentrations qui prévalent normalement (10,3 à 36,2 nmol/L ou 300 à 1 000 ng/dL) chez les hommes sains.
Posologie recommandée et ajustement posologique
La posologie initiale et usuelle recommandée pour ANDROGEL est de 5 g (pour générer 50 mg de testostérone) en application quotidienne unique (de préférence le matin) sur la peau sèche, propre et intacte des épaules, de la partie supérieure des bras et/ou de l'abdomen.
Comme certains patients peuvent retirer des bienfaits de doses plus élevées, il convient de mesurer les concentrations sériques de testostérone après l'instauration du traitement pour faciliter l'établissement de la posologie adéquate. Si la réaction clinique voulue n'est pas obtenue ou si les concentrations sériques de testostérone sont inférieures à la limite inférieure de la normale (10,3 nmol/L ou 300 ng/dL), on peut augmenter la posologie quotidienne d'ANDROGEL à 1 % de 5 g à 7,5 g ou de 7,5 g à 10 g.
ANDROGEL est présenté en sachets unidoses de 2,5 g ou de 5,0 g de gel, ainsi qu'en pompes à dose mesurée permettant 60 actionnements. Chaque actionnement du mécanisme de la pompe (piston complètement enfoncé) libère 1,25 g de gel.
Administration
Les patients qui ont recours à ANDROGEL en pompe à dose mesurée devraient être avisés d'amorcer la pompe avant de l'utiliser pour la première fois. Il peut être nécessaire d'effectuer jusqu'à cinq actionnements complets de la pompe pour en chasser tout l'air avant que le gel ne commence à gicler. On devrait se défaire du gel obtenu lors des deux premiers actionnements productifs de la pompe afin d'assurer une libération précise de la dose. Ce gel peut être jeté dans les ordures ménagères, mais d'une façon sécuritaire, pour prévenir l'application ou l'ingestion accidentelle du gel par d'autres membres du foyer, notamment les femmes enceintes ou qui allaitent et les enfants. Une fois la pompe amorcée, le patient doit complètement enfoncer le piston de la pompe une fois (1 actionnement) pour obtenir 1,25 g du gel nécessaire afin
d'atteindre la posologie quotidienne prescrite. Faire gicler le gel directement dans la paume d'une main, puis l'appliquer sur les sites d'application souhaitables; au choix, on peut appliquer la quantité que libère chaque actionnement jusqu'à concurrence de votre dose quotidienne, ou encore, faire gicler toute la quantité correspondant à la dose quotidienne et l'appliquer. On peut aussi appliquer le produit directement sur les sites d'application. L'application faite directement sur les sites peut éviter la perte de produit susceptible de se produire lorsqu'on le transfère de la paume de la main sur les sites d'application.
Consulter le tableau qui suit pour connaître les directives posologiques particulières relativement à l'utilisation de la pompe ANDROGEL :
Dose quotidienne prescrite Nombre d'actionnements complets de la pompe
5,0 g 4
7,5 g 6
10,0 g 8
Si on a recours à un sachet unidose d'ANDROGEL, on doit presser dans la paume de la main la moitié (½) du contenu du sachet et l'appliquer immédiatement aux endroits choisis. Après avoir appliqué la première moitié du sachet, appliquer la deuxième moitié de la même manière. Les sites d'application doivent sécher pendant quelques minutes avant que le patient ne se vête. On doit se laver les mains au savon et à l'eau immédiatement après l'application d'ANDROGEL.
Consignes particulières concernant l’administration du médicament :
Le médecin ou le professionnel des soins de santé doit informer les patients de ce qui suit :
• ANDROGEL ne doit pas être appliqué au scrotum.
• ANDROGEL doit être appliqué une fois par jour sur une peau sèche, propre, saine et intacte.
• Actuellement, on ne sait pas combien de temps il faut attendre pour prendre une douche ou faire de la natation après l'application d'ANDROGEL. Pour une absorption optimum de la testostérone, il semble raisonnable d'attendre au moins 5 à 6 heures après l'application avant de prendre une douche ou de se baigner. Quoi qu'il en soit, prendre une douche ou faire de la natation 1 heure après ne devrait entraîner que des effets minimes sur la quantité d'ANDROGEL absorbée, si cela demeure plutôt rare.
On peut éviter tout transfert d'ANDROGEL à une autre personne en couvrant d'une chemise à manches longues (en coton/polyester) le ou les site(s) d'application.
Potentiel d'exposition secondaire à la testostérone et mesures à prendre pour éviter toute exposition secondaire :
L'exposition secondaire à la testostérone chez les enfants et les femmes peut découler de l'utilisation du gel de testostérone par les hommes. Des cas d’exposition secondaire à la testostérone chez les enfants ont été signalés, les signes et les symptômes comprenant l’hypertrophie du pénis ou du clitoris, le développement prématuré de la pilosité pubienne, l’augmentation des érections et le comportement agressif.
• Les médecins doivent aviser les patients des signes et symptômes rapportés de l'exposition secondaire lesquels peuvent comprendre les suivants :
o Chez les enfants : un développement sexuel imprévu, y compris l’hypertrophie du pénis ou du clitoris, le développement prématuré de la pilosité pubienne, l’augmentation des érections et le comportement agressif.
o Chez les femmes : des changements quant à la distribution de la pilosité du corps, l’augmentation de l’acné ou d’autres effets de la testostérone.
• La possibilité d’exposition secondaire au gel de testostérone doit également être portée à l’attention d'un professionnel de la santé.
• On doit cesser d’utiliser le gel de testostérone dans les plus brefs délais jusqu’à ce que la cause de la virilisation soit identifiée.
Il faut se conformer de manière stricte aux précautions suivantes afin de minimiser le potentiel d’exposition secondaire à la testostérone par l’entremise de la peau des hommes qui font l'usage de gel de testostérone.
• Les enfants et les femmes doivent éviter le contact avec la zone d’application du gel de testostérone sur la peau des hommes qui en font l'usage.
• Pour réduire au minimum le potentiel de transfert à d'autres personnes, les patients utilisant ANDROGEL doivent appliquer le produit conformément au mode d'emploi et se
conformer rigoureusement aux directives suivantes :
o Se laver les mains au savon et à l'eau immédiatement après l'application du produit.
o Couvrir le site d’application d’un vêtement après que le gel ait séché.
o Laver soigneusement la zone d’application avec de l’eau et du savon avant
toute situation au cours de laquelle un contact cutané direct avec une autre
personne est possible avec la zone d'application du médicament.
o Si la peau d'une autre personne entre en contact direct avec la zone d'application d’ANDROGEL qui n'a pas été couverte et/ou lavée ou avec les chandails ou autres tissus (serviettes et draps) de l'utilisateur du gel de testostérone, cette personne doit laver soigneusement toute la zone touchée de son corps avec de l'eau et du savon le plus rapidement possible. Des études montrent que la testostérone résiduelle disparaît de la surface de la peau lors d’un lavage à l’eau et au savon.
SURDOSAGE
Les symptômes d’un surdosage par la testostérone ne sont pas connus. Il n'existe aucun antidote spécifique. Le traitement du surdosage vise à soulager les symptômes et doit comporter des mesures de soutien.
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
ANDROGEL (gel de testostérone) contient 1 % de testostérone et permet une libération transdermique continue de testostérone, principal androgène endogène circulant.
Pharmacodynamique
Testostérone et hypogonadisme :
Les androgènes endogènes, par exemple, la testostérone et la dihydrotestostérone (DHT), sont nécessaires à la croissance et au développement normaux des organes sexuels masculins et au maintien des caractéristiques sexuelles secondaires. Parmi ces effets, il faut mentionner la croissance et la maturation de la prostate, des vésicules séminales, du pénis et du scrotum; le développement de la pilosité masculine, par exemple, au visage, au pubis, à la poitrine et sous les aisselles; l'élargissement du larynx, l'épaississement des cordes vocales, des altérations de la musculature corporelle et de la distribution des graisses.
L'hypogonadisme masculin résulte d'une sécrétion insuffisante de testostérone et est caractérisé par de faibles concentrations sériques de testostérone. Les symptômes liés à l'hypogonadisme masculin comprennent la baisse de la libido avec ou sans dysfonction érectile, la fatigue et le manque d'énergie, des troubles de l'humeur et des symptômes de dépression, la régression de certains caractères sexuels secondaires, l’ostéoporose, la faiblesse, l'irritabilité et un amoindrissement de l'entrain. Bien qu’aucun lien de cause à effet n’ait été établi, il existe des associations entre l’hypogonadisme et la dépression, l’ostéoporose, le syndrome métabolique, le diabète de type 2, les maladies vasculaires et la mortalité accrue chez les hommes. L'hypogonadisme est un facteur de risque d'ostéoporose chez les hommes.
Effets généraux des androgènes :
Les médicaments de la catégorie des androgènes favorisent en outre la rétention de l'azote, du sodium, du potassium, du phosphore et entraînent une baisse de l'excrétion urinaire de calcium.
On a signalé que les androgènes augmentaient l'anabolisme des protéines et en réduisaient le catabolisme. Il n'y a amélioration du bilan azoté qu'en cas d'apport suffisant de calories et de protéines. Par ailleurs, les androgènes stimulent la production des globules rouges en favorisant la production d'érythropoïétine.
Les androgènes sont responsables de la poussée de croissance de l'adolescence et, ultimement, de la fin de la croissance linéaire suscitée par la fusion des centres de croissance épiphysaires. Chez l'enfant, les androgènes exogènes accélèrent les taux de croissance linéaire, mais peuvent entraîner une progression disproportionnée de la maturation osseuse. L'usage prolongé peut entraîner la fusion des centres de croissance épiphysaires et la fin du processus de croissance.
Lors de l'administration exogène d'androgènes, il peut y avoir inhibition de la libération de testostérone endogène par rétro-inhibition de l'hormone lutéinisante pituitaire (LH). À de fortes doses d'androgènes exogènes, il peut aussi y avoir suppression de la spermatogenèse par rétro- inhibition de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) pituitaire.
Pharmacocinétique
Absorption :
ANDROGEL (gel de testostérone) est une formulation sous excipient aqueux à base d'alcool séchant rapidement lorsqu'il est appliqué sur la peau. La peau sert de réservoir libérant de façon continue la testostérone dans la circulation systémique. Lors d'une étude portant sur la posologie de 10 g (procurant 100 mg de testostérone), tous les patients ont manifesté une augmentation de la testostérone sérique en moins de 30 minutes et huit des neuf patients présentaient une concentration sérique normale de testostérone dans les quatre heures suivant l'application initiale. L'absorption de la testostérone dans le sang se poursuit pour l'ensemble de l'intervalle posologique de 24 heures. Les concentrations sériques avoisinent la concentration à l’état d'équilibre à la fin de la première période de 24 heures et ont atteint l’état d'équilibre dès le deuxième ou le troisième jour d'utilisation.
Approximativement 10 % de la testostérone de la dose d'ANDROGEL appliquée est absorbée de façon transcutanée au cours des 24 heures, soit une biodisponibilité de 9 à 14 % environ de la testostérone de la formulation en gel. Près de 1 % de la testostérone absorbée est décelée dans la circulation systémique sous forme de dihydrotestostérone (DHT). En traitement continu, il n'y a aucune accumulation de testostérone ou de ses métabolites, par exemple l'œstradiol et la DHT.
Dans une monoapplication quotidienne d'ANDROGEL, les tests de suivi à 30, 90 et 180 jours après l'instauration du traitement ont confirmé que les concentrations sériques de testostérone demeurent généralement dans la plage eugonadique. Des tendances analogues ont été observées chez les patients ayant fait l’objet d’un suivi sur une période allant jusqu’à trois ans. La Figure 1 résume les profils pharmacocinétiques de 24 heures de la testostérone chez les hommes hypogonadiques (< 300 ng/dL) qui ont appliqué 5 g ou 10 g d'ANDROGEL (fournissant 50 ou 100 mg de testostérone, respectivement) pendant 30 jours. La concentration quotidienne moyenne (± écart type) de testostérone provenant le trentième jour de 10 g d'ANDROGEL était de 27,5 (± 10,2) nmol/L et celle provenant de 5 g d'ANDROGEL était de 19,6 (± 9,1) nmol/L.
Testostérone Gel1%
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
ANDROGEL est indiqué en thérapie de remplacement à la testostérone chez les hommes adultes dans les cas de pathologies associées à une déficience ou à une absence de testostérone endogène (hypogonadisme).
ANDROGEL ne doit pas être utilisé pour traiter des symptômes non spécifiques évocateurs d’hypogonadisme si la déficience en testostérone n’a pas été établie et si d’autres étiologies responsables de la survenue de ces symptômes n’ont pas été exclues. La déficience en testostérone doit être clairement démontrée par des signes cliniques et confirmée par des essais biochimiques (dans ses lignes directrices, la Société d’endocrinologie recommande deux tests séparés de préférence le matin) avant d’instaurer une thérapie de remplacement à la testostérone, y compris le traitement par ANDROGEL.
Gériatrie (> 65 ans) :
Les données recueillies lors d’études cliniques contrôlées appuyant l’utilisation d’ANDROGEL chez les personnes âgées sont limitées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et ESSAIS CLINIQUES).
Pédiatrie (< 18 ans) :
ANDROGEL n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans car l'innocuité et l'efficacité de ce médicament n'ont pas été établies chez cette population de patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières).
CONTRE-INDICATIONS
• ANDROGEL ne doit pas être utilisé chez les femmes.
• Les femmes enceintes et celles qui allaitent doivent éviter tout contact de peau à peau avec les sites d'application d'ANDROGEL chez l'homme. La testostérone peut nuire au fœtus. L’exposition à la testostérone pendant la grossesse a été associée à des anomalies fœtales (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Potentiel d’exposition secondaire à la testostérone et Populations particulières). Si un site d'application d'ANDROGEL non lavé ou non couvert ou si un vêtement exposé au médicament vient en contact direct avec la peau d'une femme enceinte ou qui allaite, celle-ci doit immédiatement laver au savon et à l’eau la région générale de sa peau qui est entrée en contact avec le médicament.
• Les androgènes sont contre-indiqués chez les hommes aux prises avec un cancer connu ou soupçonné de la prostate ou du sein.
• ANDROGEL ne doit pas être utilisé chez les patients qui ont des antécédents d'hypersensibilité à l'un de ses ingrédients, y compris la testostérone USP, laquelle est synthétisée chimiquement à partir du soya. Pour obtenir une liste complète, consulter la section Formes posologiques, Composition et Conditionnement de la monographie de produit.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Mises en garde et précautions importantes EXPOSITION SECONDAIRE À LA TESTOSTÉRONE
• La virilisation a été signalée chez des enfants ayant fait l’objet d’une exposition secondaire au gel de testostérone, y compris ANDROGEL.
• Les enfants doivent éviter le contact avec la zone d’application non lavée ou non recouverte par des vêtements chez les hommes utilisant ANDROGEL.
• Les professionnels de la santé doivent aviser les patients de se conformer de manière stricte au mode d’emploi.
(Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Potentiel d’exposition secondaire à la testostérone. Il faut se conformer de manière stricte aux précautions suivantes afin de minimiser le potentiel d’exposition secondaire à la testostérone par l’entremise de la peau traitée par ANDROGEL.)
Potentiel d’exposition secondaire à la testostérone
L’exposition secondaire à la testostérone chez les enfants et les femmes peut découler de l’utilisation du gel de testostérone par les hommes. Des cas d’exposition secondaire entraînant une virilisation chez les enfants ont été signalés dans le contexte de la surveillance post- commercialisation. Les signes et les symptômes ont compris l’hypertrophie du pénis ou du clitoris, développement prématuré de la pilosité pubienne, l’augmentation des érections et de la libido, le comportement agressif et l’âge osseux avancé. Dans la plupart des cas, ces signes et symptômes ont régressé en l’absence d’exposition à la testostérone. Dans quelques cas, cependant, les organes génitaux hypertrophiés ne sont pas retournés entièrement à la grandeur normale selon l’âge, et l’âge osseux est demeuré légèrement plus élevé que l’âge chronologique. Dans certains cas, le risque de transfert a été augmenté en raison d'une non-conformité aux précautions quant à l'utilisation appropriée du gel de testostérone.
Les changements inappropriés quant à la grandeur des organes génitaux ou développement prématuré de la pilosité pubienne ou de la libido chez les enfants ou les changements quant à la distribution de la pilosité du corps, l’augmentation considérable de l’acné ou les autres signes de virilisation chez les femmes adultes doivent être signalés à un médecin et la possibilité de l’exposition secondaire au gel de testostérone doit également être portée à l’attention du médecin. On doit cesser d’utiliser le gel de testostérone dans les plus brefs délais jusqu’à ce que la cause de la virilisation soit identifiée.
Pour réduire au minimum le potentiel d'exposition secondaire à la testostérone par l'entremise de peau traitée par ANDROGEL, il est conseillé de se conformer de manière stricte aux précautions suivantes :
• Les enfants et les femmes doivent éviter le contact avec la zone d’application du gel de testostérone sur la peau des hommes qui en font l'usage.
• ANDROGEL doit être appliqué uniquement sur les épaules et/ou le haut des bras (la zone
d’application devrait se limiter à la région qui sera recouverte par le chandail à manches courtes du patient); le port d'une chemise pour couvrir le ou les sites d'application permet d'éviter tout transfert d'ANDROGEL de l'homme traité à la partenaire féminine.
• Les patients doivent se laver les mains à l'eau et au savon immédiatement après avoir appliqué ANDROGEL.
• Le patient doit couvrir d’un vêtement (une chemise, par exemple) la zone d’application une fois que le gel topique est sec.
• Lorsqu'il prévoit un contact cutané direct avec la zone d'application du médicament, le patient doit au préalable laver soigneusement la zone d'application avec de l'eau et du
savon pour enlever tout résidu de médicament.
• Si la peau d'une autre personne entre en contact direct avec la zone d'application d’ANDROGEL qui n'a pas été couverte et/ou lavée ou avec les chandails ou autres tissus (serviettes et draps) de l'utilisateur du gel de testostérone, cette personne doit laver soigneusement toute la zone touchée de son corps avec de l'eau et du savon le plus rapidement possible. Selon des études, le résidu de testostérone est enlevé de la surface de la peau avec de l’eau et du savon.
Généralités
Il existe très peu de données recueillies lors des essais cliniques sur l’emploi d’ANDROGEL chez les hommes âgés (> 65 ans) appuyant l’efficacité et l’innocuité de l’utilisation prolongée de ce médicament. Les effets sur la prostate et sur les taux d’événements cardiovasculaires ainsi que les résultats importants sur la santé des patients demeurent inconnus.
ANDROGEL ne doit pas être utilisé pour améliorer la constitution corporelle, la masse osseuse et musculaire, augmenter la masse maigre de l’organisme et réduire la masse grasse totale de l’organisme. L’efficacité et l’innocuité n’ont pas été établies. Des problèmes de santé graves et nuisibles à long terme peuvent survenir.
Il n’a pas été démontré qu’ANDROGEL était sûr et efficace pour stimuler la performance athlétique. En raison du risque potentiel d’effets indésirables graves sur la santé, ce médicament ne doit pas être utilisé à cette fin.
Si la déficience en testostérone n’a pas été établie, la thérapie de remplacement à la testostérone ne doit pas être utilisée pour le traitement de la dysfonction sexuelle.
La thérapie de remplacement à la testostérone n’est pas un traitement contre la stérilité masculine.
Le gel est inflammable. Suivant l'application d'ANDROGEL (gel de testostérone), laissez le gel sécher complètement avant de fumer ou de vous approcher d'une flamme nue.
Populations particulières
Femmes enceintes et femmes qui allaitent :
Les femmes enceintes et celles qui allaitent doivent éviter tout contact de peau à peau avec des sites d’application d’ANDROGEL chez l’homme. La testostérone peut nuire au fœtus. L’exposition à la testostérone pendant la grossesse a été associée à des anomalies fœtales. Si un site d'application d'ANDROGEL non lavé ou non couvert ou si un vêtement exposé au médicament vient en contact direct avec la peau d'une femme enceinte ou qui allaite, celle-ci doit immédiatement laver au savon et à l’eau la région générale de sa peau qui est entrée en contact avec le médicament (voir CONTRE-INDICATIONS).
Pédiatrie (< 18 ans) :
ANDROGEL n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans car l'innocuité et l'efficacité de ce médicament n'ont pas été établies chez cette population de patients.
Un traitement par androgènes doit être utilisé avec prudence chez les hommes atteints d’hypogonadisme causant un retard pubertaire. Les androgènes peuvent accélérer la maturation osseuse sans produire de gain compensateur de la croissance linéaire. Cet effet indésirable peut compromettre l’atteinte de la taille adulte. Plus l’enfant est jeune, plus grand est le risque de compromettre sa taille définitive. L’effet des androgènes sur la maturation osseuse doit être surveillé étroitement en évaluant régulièrement l’âge osseux des poignets et des mains.
Gériatrie (> 65 ans) :
Les données recueillies lors d’études cliniques contrôlées appuyant l’utilisation de la testostérone chez les personnes âgées sont très limitées et il n’existe quasiment aucune étude clinique
contrôlée menée auprès de sujets âgés de 75 ans et plus.
Les patients âgés traités par androgènes peuvent courir un risque accru de développer une hyperplasie prostatique ou un cancer de la prostate.
Les patients âgés et les autres patients ayant des caractéristiques cliniques ou démographiques que l'on sait associées à un risque accru de cancer de la prostate doivent subir des examens pour déceler la présence d'un cancer de la prostate, avant l'instauration de la thérapie de remplacement à la testostérone.
Cancérogenèse
Prostate
Les patients âgés traités par androgènes peuvent courir un risque accru de développer une hyperplasie prostatique ou un cancer de la prostate (voir Populations particulières - Gériatrie).
Sein
Les patients recevant un traitement prolongé par androgènes peuvent courir un risque accru de développer un cancer du sein.
Foie
L'usage prolongé de fortes doses d'androgènes 17-alpha-alkylés administrés par voie orale (p. ex. la méthyltestostérone) a été associé à de graves effets hépatiques indésirables (péliose hépatique, néoplasmes hépatiques, hépatite cholestatique et ictère). La péliose hépatique peut être une complication gravissime, voire fatale. Le traitement de longue durée par énanthate de testostérone, qui a pour effet d'élever les taux sanguins sur des périodes prolongées, a occasionné de nombreux adénomes hépatiques. ANDROGEL n’est pas un agent connu pour produire ces effets indésirables.
Un traitement concomitant par androgènes peut exacerber une hypercalciurie/hypercalcémie chez les patients présentant des métastases osseuses.
Appareil cardiovasculaire
La testostérone peut accroître la tension artérielle et doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d’hypertension.
L’œdème, avec ou sans insuffisance cardiaque congestive, peut être une complication grave chez les patients souffrant déjà d'une maladie cardiaque, rénale ou hépatique. En plus de l'arrêt du médicament, un traitement diurétique peut s'imposer.
Dépendance/tolérance
ANDROGEL contient de la testostérone, substance contrôlée de l'Annexe G selon la définition de la Loi sur les aliments et drogues.
Endocrine et métabolisme
Il a été démontré que les androgènes altéraient les tests de tolérance au glucose. Les diabétiques
doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et la dose d’insuline ou d’hypoglycémiant oral doit être adaptée en conséquence (voir Interactions médicamenteuses).
Le traitement par androgènes peut exacerber une hypercalciurie/hypercalcémie (provoquée par des tumeurs malignes). Les androgènes doivent être utilisés avec prudence chez les patients cancéreux à risque d’hypercalcémie (et d’hypercalciurie associée). Une surveillance régulière des concentrations sériques de calcium est recommandée chez les patients à risque d’hypercalciurie/hypercalcémie.
L’hypercalcémie peut survenir chez des patients immobilisés. Le cas échéant, il faudra mettre fin au traitement.
Hématologie
Il faut vérifier périodiquement le taux d'hémoglobine et l'hématocrite des patients qui reçoivent un traitement prolongé par androgènes afin de déceler toute polyglobulie (voir Surveillance et épreuves de laboratoire).
Les dérivés alkylés oraux de testostérone, par exemple, la méthandrosténolone, ont été signalés comme réduisant le besoin d'anticoagulant chez les patients qui prennent des anticoagulants par voie orale (p. ex. la warfarine). Les patients prenant des anticoagulants en thérapie orale exigent
une étroite surveillance, particulièrement lors de l'instauration ou de l'arrêt des androgènes (voir
Interactions médicamenteuses).
Appareil respiratoire
Le traitement des hommes hypogonadiques à la testostérone peut potentialiser une apnée du sommeil, particulièrement chez ceux qui ont des facteurs de risque tels que l’obésité ou des maladies pulmonaires chroniques.
Fonction sexuelle/Reproduction
Chez les patients traités pour hypogonadisme, il peut fréquemment se développer une gynécomastie qui, occasionnellement, persistera.
Le priapisme ou une stimulation sexuelle excessive peut se produire.
Une oligospermie peut survenir après une administration prolongée ou une dose excessive.
Peau
Consulter un médecin en cas de changement de la distribution pileuse corporelle, d'augmentation importante de l'acné ou d'autres signes de virilisation de la partenaire ou de toute autre personne (enfant compris) exposées à un contact de peau à peau.
Les réactions au site d’application associées à l’utilisation de la testostérone transdermique peuvent se caractériser par une irritation cutanée (y compris érythème, induration ou brûlure).
Surveillance et épreuves de laboratoire
Le patient doit faire l’objet d’un suivi régulier (incluant la détermination des concentrations
sériques de testostérone) afin de s’assurer qu’il réponde adéquatement au traitement.
À l’heure actuelle, on n’est pas parvenu à un consensus concernant l’obtention de taux de testostérone spécifiques selon l’âge. Le taux sérique normal de testostérone pour les jeunes hommes eugonadiques est généralement compris entre 10,4 et 34,6 nmol/L (300 à 1 000 ng/dL). Toutefois, il convient de tenir compte du fait que les taux de testostérone (moyenne et éventail) physiologiquement déclinent avec l’âge. Les hommes ayant des taux inférieurs aux valeurs de laboratoire de référence et qui manifestent des symptômes sont des candidats à une thérapie de remplacement à la testostérone et doivent être évalués en conséquence.
On recommande de réaliser systématiquement les épreuves de laboratoire suivantes pour s’assurer que tout effet défavorable soit décelé et traité :
• Il faut vérifier périodiquement le taux d'hémoglobine et l'hématocrite afin de déceler toute polyglobulie;
• La fonction hépatique pour détecter toute hépatotoxicité associée à l’usage d’androgènes;
• L’antigène prostatique spécifique (APS), l’examen rectal digital, surtout si le patient présente peu à peu des difficultés à la miction ou un changement dans ses habitudes
mictionnelles;
• Le bilan lipidique, le cholestérol total, le C-LDL, le C-HDL et les triglycérides;
• Les diabétiques doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et la dose d’insuline ou d’hypoglycémiant oral doit être adaptée en conséquence (voir Interactions médicamenteuses).
EFFETS INDÉSIRABLES
Effets indésirables au médicament observés lors des essais cliniques
Comme les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux de réactions indésirables qui y sont enregistrés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d'essais cliniques portant sur un autre médicament. L'information sur les effets indésirables liés à l'emploi d'un médicament tirée des études cliniques sert à reconnaître les effets défavorables du traitement et à établir la fréquence approximative des effets indésirables.
Dans une étude clinique contrôlée, on a traité par ANDROGEL (gel de testostérone) 154 patients pendant une période allant jusqu'à 6 mois (voir Études cliniques). Le Tableau 1 présente les effets indésirables possiblement, probablement ou certainement liés à l'utilisation d'ANDROGEL et signalés par ≥ 1 % des patients. Les quatre effets indésirables les plus fréquents sont : acné (1 à 8 %), résultats anormaux des tests de laboratoire* (3 à 6 %), réactions au(x) site(s) d'application (3 à 5 %) et troubles prostatiques** (3 à 5 %).
Effets indésirables au médicament peu fréquents observés lors des essais cliniques (< 1%) :
Troubles endocriniens: Hirsutisme
Troubles généraux et liés à l’administration: Œdème périphérique
Troubles génito-urinaires: Altération de la fonction urinaire
Troubles du système nerveux: Étourdissements
Troubles psychiatriques: Anxiété, hostilité, amnésie
Troubles de l’appareil génital et affections mammaires: Troubles péniens
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés! Sécheresse de la peau, altération de la couleur
des cheveux, transpiration, paresthésie
Troubles vasculaires: Vasodilatation
Les manifestations indésirables qui suivent et possiblement liées à l'utilisation d'ANDROGEL ont été observées chez moins de 1 % des patients : amnésie, anxiété, altération de la couleur des cheveux, étourdissements, sécheresse de la peau, hirsutisme, hostilité, altération de la fonction urinaire, paresthésie, troubles péniens, œdème périphérique, transpiration et vasodilatation.
Dans cet essai clinique d'ANDROGEL, on a signalé à l'occasion des réactions cutanées aux sites d'application du produit, mais aucun cas n'a été assez grave pour exiger un traitement ou l'arrêt du médicament. Chez six patients (4 %) de l'essai, on a observé des effets indésirables qui ont entraîné l'arrêt d'ANDROGEL. Il faut mentionner : hémorragie cérébrale, convulsions (aucun de ces deux cas n'a été considéré comme lié à l'administration d'ANDROGEL), dépression, tristesse, pertes de mémoire, augmentation de l'antigène prostatique spécifique et hypertension. Aucun des patients sous ANDROGEL n'a dû cesser le traitement à cause de réactions cutanées.
Dans une étude pharmacocinétique non contrôlée chez 10 patients, on a observé deux réactions indésirables associées à ANDROGEL, à savoir asthénie et dépression chez un patient et augmentation de la libido et hyperkinésie chez l'autre. Dans d'autres études portant sur
17 patients, on a constaté un cas de chacun des symptômes suivants : acné, érythème au niveau du thorax et adénome prostatique bénin, associés à une formulation de gel de testostérone à 2,5 % en application dermique.
Par ailleurs, cent-soixante-deux (162) patients ont reçu ANDROGEL sur des périodes allant jusqu'à 3 ans dans le cadre d'une étude de suivi à long terme des patients qui avaient terminé l'essai clinique contrôlé. Le Tableau 2 résume les effets indésirables possiblement, probablement ou certainement liés à l'utilisation d'ANDROGEL et signalés par 2 sujets ou plus dans au moins un groupe de traitement dans le cadre d'une utilisation prolongée d'ANDROGEL.
Deux patients ont rapporté de graves événements indésirables considérés possiblement reliés au traitement, soit une thrombose veineuse profonde (TVP) et un trouble prostatique ayant nécessité une résection transurétrale de la prostate (RTUP). Neuf patients ont abandonné le traitement pour cause d'effets indésirables considérés possiblement reliés au traitement par ANDROGEL, dont deux patients ayant accusé des réactions au(x) site(s) d'application, un cas d’insuffisance rénale et cinq cas de troubles prostatiques (y compris 4 cas d'augmentation du taux sérique d’APS et 1 cas d'augmentation de l’APS avec hypertrophie de la prostate). Tous les patients qui avaient dû abandonner le traitement en raison de l'augmentation de leur taux sérique d’APS s'en étaient retirés avant le Jour 357.
Au cours de la période initiale de 6 mois de l'étude, la variation moyenne des taux d’APS a affiché une augmentation statistiquement significative de 0,26 ng/mL. Les taux sériques d’APS ont donc, par la suite, été mesurés tous les 6 mois. Bien qu'aucune augmentation statistiquement significative du taux moyen d’APS n'ait été notée du 6e mois jusqu'à la fin du 36e mois de traitement par ANDROGEL parmi l'ensemble du groupe de 162 patients inscrits dans cette
prolongation d'étude à long terme, on a observé une augmentation du taux sérique d’APS chez environ 18 % des sujets. Dans la prolongation d'étude à long terme, la variation globale moyenne des valeurs sériques de l’APS par rapport au début de l’étude a été de 0,11 ng/mL pour le groupe entier.
Vingt-neuf (29) (18 %) patients ont répondu au critère du protocole en cours quant à l'augmentation de l’APS sérique, défini comme étant une valeur ≥ 2 fois la valeur de départ ou une valeur distincte absolue ≥ 6 ng/mL. Vingt-cinq de ces patients ont par ailleurs répondu à ce critère en vertu d'une valeur post-départ d'au moins deux fois la valeur de référence au départ. Dans la plupart de ces cas (22/25), la valeur sérique maximale atteinte de l’APS était ≤ 2 ng/mL.
La première occurrence d'une augmentation préstipulée post-valeur de départ du taux d’APS sérique a été notée au 12e mois de traitement, ou avant ce mois-là, chez la plupart des patients qui avaient répondu à ce critère (23 sur 29; 79 %).
Quatre patients ont répondu à ce critère défini par un taux sérique d’APS ≥ 6 ng/mL et, parmi ceux-ci, les valeurs sériques maximales du taux d’APS étaient de 6,2 ng/mL, de 6,6 ng/mL, de 6,7 ng/mL et de 10,7 ng/mL (chez les patients traités par ANDROGEL). Chez deux de ces patients sous traitement par ANDROGEL, la biopsie a révélé un cancer de la prostate. Dans le cas du premier patient, les taux d’APS étaient de 4,7 ng/mL et de 6,2 ng/mL respectivement au départ et au Mois 6/dernier mois. Quant au deuxième patient, ses taux d’APS étaient de
4,2 ng/mL, de 5,2 ng/mL, de 5,8 ng/mL et de 6,6 ng/mL respectivement au départ, au Mois 6, au Mois 12 et au dernier mois.
Effets indésirables signalés depuis la commercialisation du produit
Exposition secondaire à la testostérone chez les enfants
Des cas d’exposition secondaire entraînant une virilisation chez les enfants ont été signalés dans le contexte de la surveillance post-commercialisation. Les signes et les symptômes de ces cas signalés ont compris l’hypertrophie du clitoris (avec intervention chirurgicale) ou du pénis, le développement prématuré de pilosité pubienne, l’augmentation des érections et de la libido, le comportement agressif et l’âge osseux avancé. Dans la plupart des cas ayant signalé un résultat, ces signes et symptômes ont régressé en l’absence d’exposition au gel de testostérone. Dans quelques cas, cependant, les organes génitaux hypertrophiés ne sont pas retournés entièrement à la grandeur normale selon l’âge, et l’âge osseux est demeuré légèrement plus élevé que l’âge chronologique. Dans certains cas, le contact cutané direct avec la zone d’application d’un homme utilisant un gel de testostérone a été signalé. Dans au moins un des cas, la personne l'ayant signalé a considéré la possibilité d'une exposition secondaire par l'entremise d'articles tels un chandail ou d'autres tissus (serviettes et draps) ayant été en contact avec l'utilisateur du gel de testostérone (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
En plus des effets indésirables signalés pendant les essais cliniques, il faut mentionner quelques réactions indésirables identifiées pendant l'utilisation d'ANDROGEL suivant sa mise en marché. Étant donné que ces réactions ont été signalées volontairement parmi une population d'une taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer avec fiabilité leur fréquence, ni d'établir un rapport de cause à effet avec l'exposition au médicament :
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Interactions médicament-médicament
Insuline [/U]: Chez les patients diabétiques, les effets métaboliques des androgènes peuvent réduire le taux de glucose sanguin et, par conséquent, le besoin d'insuline.
Propranolol : Dans une étude pharmacocinétique publiée sur un produit de testostérone injectable, on mentionne que l'administration de cypionate de testostérone a entraîné une augmentation de la clairance du propranolol chez la majorité des hommes évalués. On ignore si cela pourrait s’appliquer à ANDROGEL.
Corticostéroïdes : L'administration simultanée de testostérone et d'hormone adrénocorticotrope (ACTH) ou de corticostéroïdes peut favoriser la formation d’œdèmes; ainsi, il ne faut administrer ces médicaments qu'avec précaution, particulièrement chez les patients ayant une maladie cardiaque, rénale ou hépatique.
Anticoagulants : Les androgènes peuvent accroître la sensibilité aux anticoagulants oraux. La dose d’anticoagulant pourrait devoir être réduite afin de maintenir une hypoprothrombinémie thérapeutique satisfaisante.
Interactions médicament-aliment
Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.
Interactions médicament-herbe médicinale
Des rapports issus de la littérature médicale révèlent que certains produits à base d’herbes médicinales (p. ex. millepertuis) vendus sans ordonnance peuvent interférer avec le métabolisme stéroïdien et, par conséquent, réduire les concentrations plasmatiques de testostérone.
Interactions avec les épreuves de laboratoire
Les androgènes peuvent réduire les concentrations de globuline fixant la thyroxine, entraînant une baisse des concentrations sériques totales de T4 et une augmentation de la fixation de T3 et
T4 sur une résine échangeuse d'ions. Les concentrations d'hormones thyroïdiennes libres demeurent par contre inchangées, et on n'a pas obtenu de preuves cliniques de dysfonction thyroïdienne.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
ANDROGEL est un gel excipient aqueux à base d'alcool, transparent, incolore et inodore contenant 1 % de testostérone. ANDROGEL permet une libération transdermique continue de testostérone, qui est le principal androgène endogène circulant, pendant 24 heures après une seule application sur la peau propre, sèche et intacte des épaules, de la partie supérieure des bras et/ou de l'abdomen.
Une application quotidienne de 5 g, de 7,5 g ou de 10 g d'ANDROGEL (gel de testostérone) fournit respectivement 50 mg, 75 mg ou 100 mg de testostérone par jour à la surface de la peau. Environ 10 % de la dose de testostérone appliquée est absorbée par une peau de perméabilité moyenne sur une période de 24 heures. ANDROGEL procure des concentrations physiologiques de testostérone donnant lieu à des concentrations de testostérone circulante qui correspondent aux concentrations qui prévalent normalement (10,3 à 36,2 nmol/L ou 300 à 1 000 ng/dL) chez les hommes sains.
Posologie recommandée et ajustement posologique
La posologie initiale et usuelle recommandée pour ANDROGEL est de 5 g (pour générer 50 mg de testostérone) en application quotidienne unique (de préférence le matin) sur la peau sèche, propre et intacte des épaules, de la partie supérieure des bras et/ou de l'abdomen.
Comme certains patients peuvent retirer des bienfaits de doses plus élevées, il convient de mesurer les concentrations sériques de testostérone après l'instauration du traitement pour faciliter l'établissement de la posologie adéquate. Si la réaction clinique voulue n'est pas obtenue ou si les concentrations sériques de testostérone sont inférieures à la limite inférieure de la normale (10,3 nmol/L ou 300 ng/dL), on peut augmenter la posologie quotidienne d'ANDROGEL à 1 % de 5 g à 7,5 g ou de 7,5 g à 10 g.
ANDROGEL est présenté en sachets unidoses de 2,5 g ou de 5,0 g de gel, ainsi qu'en pompes à dose mesurée permettant 60 actionnements. Chaque actionnement du mécanisme de la pompe (piston complètement enfoncé) libère 1,25 g de gel.
Administration
Les patients qui ont recours à ANDROGEL en pompe à dose mesurée devraient être avisés d'amorcer la pompe avant de l'utiliser pour la première fois. Il peut être nécessaire d'effectuer jusqu'à cinq actionnements complets de la pompe pour en chasser tout l'air avant que le gel ne commence à gicler. On devrait se défaire du gel obtenu lors des deux premiers actionnements productifs de la pompe afin d'assurer une libération précise de la dose. Ce gel peut être jeté dans les ordures ménagères, mais d'une façon sécuritaire, pour prévenir l'application ou l'ingestion accidentelle du gel par d'autres membres du foyer, notamment les femmes enceintes ou qui allaitent et les enfants. Une fois la pompe amorcée, le patient doit complètement enfoncer le piston de la pompe une fois (1 actionnement) pour obtenir 1,25 g du gel nécessaire afin
d'atteindre la posologie quotidienne prescrite. Faire gicler le gel directement dans la paume d'une main, puis l'appliquer sur les sites d'application souhaitables; au choix, on peut appliquer la quantité que libère chaque actionnement jusqu'à concurrence de votre dose quotidienne, ou encore, faire gicler toute la quantité correspondant à la dose quotidienne et l'appliquer. On peut aussi appliquer le produit directement sur les sites d'application. L'application faite directement sur les sites peut éviter la perte de produit susceptible de se produire lorsqu'on le transfère de la paume de la main sur les sites d'application.
Consulter le tableau qui suit pour connaître les directives posologiques particulières relativement à l'utilisation de la pompe ANDROGEL :
Dose quotidienne prescrite Nombre d'actionnements complets de la pompe
5,0 g 4
7,5 g 6
10,0 g 8
Si on a recours à un sachet unidose d'ANDROGEL, on doit presser dans la paume de la main la moitié (½) du contenu du sachet et l'appliquer immédiatement aux endroits choisis. Après avoir appliqué la première moitié du sachet, appliquer la deuxième moitié de la même manière. Les sites d'application doivent sécher pendant quelques minutes avant que le patient ne se vête. On doit se laver les mains au savon et à l'eau immédiatement après l'application d'ANDROGEL.
Consignes particulières concernant l’administration du médicament :
Le médecin ou le professionnel des soins de santé doit informer les patients de ce qui suit :
• ANDROGEL ne doit pas être appliqué au scrotum.
• ANDROGEL doit être appliqué une fois par jour sur une peau sèche, propre, saine et intacte.
• Actuellement, on ne sait pas combien de temps il faut attendre pour prendre une douche ou faire de la natation après l'application d'ANDROGEL. Pour une absorption optimum de la testostérone, il semble raisonnable d'attendre au moins 5 à 6 heures après l'application avant de prendre une douche ou de se baigner. Quoi qu'il en soit, prendre une douche ou faire de la natation 1 heure après ne devrait entraîner que des effets minimes sur la quantité d'ANDROGEL absorbée, si cela demeure plutôt rare.
On peut éviter tout transfert d'ANDROGEL à une autre personne en couvrant d'une chemise à manches longues (en coton/polyester) le ou les site(s) d'application.
Potentiel d'exposition secondaire à la testostérone et mesures à prendre pour éviter toute exposition secondaire :
L'exposition secondaire à la testostérone chez les enfants et les femmes peut découler de l'utilisation du gel de testostérone par les hommes. Des cas d’exposition secondaire à la testostérone chez les enfants ont été signalés, les signes et les symptômes comprenant l’hypertrophie du pénis ou du clitoris, le développement prématuré de la pilosité pubienne, l’augmentation des érections et le comportement agressif.
• Les médecins doivent aviser les patients des signes et symptômes rapportés de l'exposition secondaire lesquels peuvent comprendre les suivants :
o Chez les enfants : un développement sexuel imprévu, y compris l’hypertrophie du pénis ou du clitoris, le développement prématuré de la pilosité pubienne, l’augmentation des érections et le comportement agressif.
o Chez les femmes : des changements quant à la distribution de la pilosité du corps, l’augmentation de l’acné ou d’autres effets de la testostérone.
• La possibilité d’exposition secondaire au gel de testostérone doit également être portée à l’attention d'un professionnel de la santé.
• On doit cesser d’utiliser le gel de testostérone dans les plus brefs délais jusqu’à ce que la cause de la virilisation soit identifiée.
Il faut se conformer de manière stricte aux précautions suivantes afin de minimiser le potentiel d’exposition secondaire à la testostérone par l’entremise de la peau des hommes qui font l'usage de gel de testostérone.
• Les enfants et les femmes doivent éviter le contact avec la zone d’application du gel de testostérone sur la peau des hommes qui en font l'usage.
• Pour réduire au minimum le potentiel de transfert à d'autres personnes, les patients utilisant ANDROGEL doivent appliquer le produit conformément au mode d'emploi et se
conformer rigoureusement aux directives suivantes :
o Se laver les mains au savon et à l'eau immédiatement après l'application du produit.
o Couvrir le site d’application d’un vêtement après que le gel ait séché.
o Laver soigneusement la zone d’application avec de l’eau et du savon avant
toute situation au cours de laquelle un contact cutané direct avec une autre
personne est possible avec la zone d'application du médicament.
o Si la peau d'une autre personne entre en contact direct avec la zone d'application d’ANDROGEL qui n'a pas été couverte et/ou lavée ou avec les chandails ou autres tissus (serviettes et draps) de l'utilisateur du gel de testostérone, cette personne doit laver soigneusement toute la zone touchée de son corps avec de l'eau et du savon le plus rapidement possible. Des études montrent que la testostérone résiduelle disparaît de la surface de la peau lors d’un lavage à l’eau et au savon.
SURDOSAGE
Les symptômes d’un surdosage par la testostérone ne sont pas connus. Il n'existe aucun antidote spécifique. Le traitement du surdosage vise à soulager les symptômes et doit comporter des mesures de soutien.
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
ANDROGEL (gel de testostérone) contient 1 % de testostérone et permet une libération transdermique continue de testostérone, principal androgène endogène circulant.
Pharmacodynamique
Testostérone et hypogonadisme :
Les androgènes endogènes, par exemple, la testostérone et la dihydrotestostérone (DHT), sont nécessaires à la croissance et au développement normaux des organes sexuels masculins et au maintien des caractéristiques sexuelles secondaires. Parmi ces effets, il faut mentionner la croissance et la maturation de la prostate, des vésicules séminales, du pénis et du scrotum; le développement de la pilosité masculine, par exemple, au visage, au pubis, à la poitrine et sous les aisselles; l'élargissement du larynx, l'épaississement des cordes vocales, des altérations de la musculature corporelle et de la distribution des graisses.
L'hypogonadisme masculin résulte d'une sécrétion insuffisante de testostérone et est caractérisé par de faibles concentrations sériques de testostérone. Les symptômes liés à l'hypogonadisme masculin comprennent la baisse de la libido avec ou sans dysfonction érectile, la fatigue et le manque d'énergie, des troubles de l'humeur et des symptômes de dépression, la régression de certains caractères sexuels secondaires, l’ostéoporose, la faiblesse, l'irritabilité et un amoindrissement de l'entrain. Bien qu’aucun lien de cause à effet n’ait été établi, il existe des associations entre l’hypogonadisme et la dépression, l’ostéoporose, le syndrome métabolique, le diabète de type 2, les maladies vasculaires et la mortalité accrue chez les hommes. L'hypogonadisme est un facteur de risque d'ostéoporose chez les hommes.
Effets généraux des androgènes :
Les médicaments de la catégorie des androgènes favorisent en outre la rétention de l'azote, du sodium, du potassium, du phosphore et entraînent une baisse de l'excrétion urinaire de calcium.
On a signalé que les androgènes augmentaient l'anabolisme des protéines et en réduisaient le catabolisme. Il n'y a amélioration du bilan azoté qu'en cas d'apport suffisant de calories et de protéines. Par ailleurs, les androgènes stimulent la production des globules rouges en favorisant la production d'érythropoïétine.
Les androgènes sont responsables de la poussée de croissance de l'adolescence et, ultimement, de la fin de la croissance linéaire suscitée par la fusion des centres de croissance épiphysaires. Chez l'enfant, les androgènes exogènes accélèrent les taux de croissance linéaire, mais peuvent entraîner une progression disproportionnée de la maturation osseuse. L'usage prolongé peut entraîner la fusion des centres de croissance épiphysaires et la fin du processus de croissance.
Lors de l'administration exogène d'androgènes, il peut y avoir inhibition de la libération de testostérone endogène par rétro-inhibition de l'hormone lutéinisante pituitaire (LH). À de fortes doses d'androgènes exogènes, il peut aussi y avoir suppression de la spermatogenèse par rétro- inhibition de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) pituitaire.
Pharmacocinétique
Absorption :
ANDROGEL (gel de testostérone) est une formulation sous excipient aqueux à base d'alcool séchant rapidement lorsqu'il est appliqué sur la peau. La peau sert de réservoir libérant de façon continue la testostérone dans la circulation systémique. Lors d'une étude portant sur la posologie de 10 g (procurant 100 mg de testostérone), tous les patients ont manifesté une augmentation de la testostérone sérique en moins de 30 minutes et huit des neuf patients présentaient une concentration sérique normale de testostérone dans les quatre heures suivant l'application initiale. L'absorption de la testostérone dans le sang se poursuit pour l'ensemble de l'intervalle posologique de 24 heures. Les concentrations sériques avoisinent la concentration à l’état d'équilibre à la fin de la première période de 24 heures et ont atteint l’état d'équilibre dès le deuxième ou le troisième jour d'utilisation.
Approximativement 10 % de la testostérone de la dose d'ANDROGEL appliquée est absorbée de façon transcutanée au cours des 24 heures, soit une biodisponibilité de 9 à 14 % environ de la testostérone de la formulation en gel. Près de 1 % de la testostérone absorbée est décelée dans la circulation systémique sous forme de dihydrotestostérone (DHT). En traitement continu, il n'y a aucune accumulation de testostérone ou de ses métabolites, par exemple l'œstradiol et la DHT.
Dans une monoapplication quotidienne d'ANDROGEL, les tests de suivi à 30, 90 et 180 jours après l'instauration du traitement ont confirmé que les concentrations sériques de testostérone demeurent généralement dans la plage eugonadique. Des tendances analogues ont été observées chez les patients ayant fait l’objet d’un suivi sur une période allant jusqu’à trois ans. La Figure 1 résume les profils pharmacocinétiques de 24 heures de la testostérone chez les hommes hypogonadiques (< 300 ng/dL) qui ont appliqué 5 g ou 10 g d'ANDROGEL (fournissant 50 ou 100 mg de testostérone, respectivement) pendant 30 jours. La concentration quotidienne moyenne (± écart type) de testostérone provenant le trentième jour de 10 g d'ANDROGEL était de 27,5 (± 10,2) nmol/L et celle provenant de 5 g d'ANDROGEL était de 19,6 (± 9,1) nmol/L.
