VIDAL 2006
Médicaments
* FÉMARA® 2,5 mg comprimé
létrozole
Formes et présentations | Composition | Indications | Posologie et mode d'administration | Contre-indications | Mises en garde et précautions d'emploi | Interactions | Grossesse et allaitement | Conduite et utilisation de machines | Effets indésirables | Surdosage | Pharmacodynamie | Pharmacocinétique | Sécurité préclinique | Conditions de conservation | Administratif
FORMES et PRÉSENTATIONS (début page)
Comprimé pelliculé (rond ; faces légèrement biconvexes, bords biseautés ; gravé « FV » sur une face, « CG » sur l'autre ; jaune foncé) : Boîte de 30, sous plaquettes thermoformées.
COMPOSITION (début page)
p cp
Létrozole (DCI)
2,5 mg
Excipients : Noyau : silice colloïdale anhydre, cellulose microcristalline, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, amidon de maïs, carboxyméthylamidon sodique. Pelliculage : hypromellose, macrogol 8000, talc, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172).
DC INDICATIONS (début page)
Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitement adjuvant standard par tamoxifène pendant 5 ans.
Traitement de première intention du cancer du sein hormonodépendant à un stade avancé chez la femme ménopausée.
Traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée (ménopause naturelle ou artificielle), après rechute ou progression de la maladie chez les femmes antérieurement traitées par antiestrogènes.
L'efficacité du létrozole n'a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.
DC POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page)
Adulte et patiente âgée :
La dose recommandée de létrozole est de 2,5 mg en une prise quotidienne. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez la patiente âgée.
Dans le cadre d'une prolongation du traitement adjuvant, l'expérience clinique disponible est de 2 ans (durée médiane du traitement).
Chez les patientes ayant une maladie à un stade avancé ou métastatique, le traitement par Fémara doit être poursuivi jusqu'à progression documentée de la tumeur.
Coût du traitement journalier : 5,05 euro(s).
Enfant :
sans objet.
Insuffisante hépatique et/ou rénale :
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez l'insuffisante rénale en cas de clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min.
Les données cliniques disponibles sont insuffisantes chez l'insuffisante rénale dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min ou chez la patiente atteinte d'une insuffisance hépatocellulaire sévère (cf Mises en garde/Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).
DC CONTRE-INDICATIONS (début page)
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un ou l'autre des excipients.
Préménopause.
Grossesse et allaitement : cf Sécurité préclinique.
DC MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)
Fémara n'a pas été étudié chez un effectif suffisant de patientes dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
Fémara a été étudié seulement chez un nombre limité de patientes présentant une atteinte non métastatique de la fonction hépatique à des degrés variés : insuffisance hépatocellulaire légère à modérée et sévère. Chez des hommes volontaires non cancéreux présentant une insuffisance hépatocellulaire sévère (cirrhose hépatique et Child-Pugh score C), l'exposition systémique et la demi-vie d'élimination terminale sont approximativement 2 à 3 fois supérieures aux valeurs obtenues chez les volontaires sains. Ainsi, il convient d'administrer Fémara avec précaution et après évaluation du rapport bénéfice/risque chez de telles patientes (cf Pharmacocinétique).
Fémara est un agent puissant diminuant le taux d'estrogènes. Dans le cadre de la prolongation du traitement adjuvant, la durée médiane de suivi de 28 mois est insuffisante pour évaluer le risque associé à l'utilisation à long terme du létrozole. Les femmes présentant des antécédents d'ostéoporose et/ou de fractures ou ayant un risque augmenté d'ostéoporose devront avoir une évaluation de la densité minérale osseuse avant de débuter le traitement et le développement d'une ostéoporose devra être recherché pendant et après le traitement par létrozole. Un traitement curatif ou prophylactique de l'ostéoporose devra être initié si nécessaire et associé à une surveillance adaptée.
DC INTERACTIONS (début page)
Interactions médicamenteuses :
Les études cliniques d'interaction ont montré que l'administration concomitante de Fémara avec la cimétidine et la warfarine ne provoque aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative.
L'analyse de la base de données des essais cliniques n'a pas mis en évidence d'autres interactions cliniquement significatives avec d'autres médicaments couramment prescrits.
On ne dispose à ce jour d'aucune expérience clinique concernant l'utilisation de Fémara en association avec d'autres agents anticancéreux.
In vitro, le létrozole inhibe l'isoenzyme 2A6 et modérément l'isoenzyme 2C19 du cytochrome P450. L'isoforme 2A6 ne joue pas un rôle majeur dans le métabolisme des médicaments. Néanmoins, il conviendra d'être prudent lors de l'administration concomitante de médicaments dont la biodisponibilité dépend principalement de ces isoenzymes et dont l'index thérapeutique est étroit.
DC GROSSESSE et ALLAITEMENT (début page)
Fémara est contre-indiqué chez la femme avant la ménopause et chez la femme enceinte ou qui allaite (cf Sécurité préclinique).
DC CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page)
Des cas de fatigue et d'étourdissement ayant été observés lors de l'administration de Fémara, et des cas de somnolence ayant été peu fréquemment rapportés, la prudence est donc recommandée lors de la conduite de véhicule ou de l'utilisation de machines.
DC EFFETS INDÉSIRABLES (début page)
Fémara a généralement été bien toléré au cours des études cliniques en traitement de première intention et seconde intention du cancer du sein à un stade avancé. Approximativement un tiers des patientes en phase métastatique traitées avec Fémara et environ 40 % des patientes recevant un traitement adjuvant prolongé (groupes Fémara et placebo) sont susceptibles de présenter des effets indésirables. En règle générale, les effets indésirables observés sont principalement légers à modérés.
Dans le cadre des études menées en phase métastatique, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été les bouffées de chaleur (10,8 %), les nausées (6,9 %) et la fatigue (5 %). Nombre d'effets indésirables peuvent être attribués aux conséquences pharmacologiques normales de la carence en estrogènes (telles que les bouffées de chaleur, alopécie et saignements vaginaux).
Dans le traitement adjuvant prolongé, les effets indésirables suivants ont été rapportés, quelle que soit leur imputabilité au traitement, à une fréquence significativement supérieure avec Fémara par rapport au placebo - bouffées de chaleur (50,7 % versus 44,3 %), arthralgies/arthrite (28,5 % versus 23,2 %) et myalgies (10,2 % versus 7 %). La majorité de ces événements indésirables a été observée au cours de la première année de traitement. L'incidence d'ostéoporose et de fractures osseuses a été plus importante mais non significative chez les patientes qui recevaient Fémara par comparaison aux patientes qui recevaient le placebo (7,5 % versus 6,3 % et 6,7 % versus 5,9 % respectivement).
Les effets indésirables suivants détaillés dans la liste ci-dessous, ont été recueillis à partir des données des études cliniques et de l'expérience obtenue après commercialisation de Fémara.
Estimation de la fréquence : très fréquent : >= 10 % ; fréquent : >= 1 % à < 10 % ; peu fréquent : >= 0,1 % à < 1 % ; rare : >= 0,01 % à < 0,1 % ; très rare : < 0,01 %.
Infections et infestations :
Peu fréquent : infections urinaires.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) :
Peu fréquent : douleurs tumorales.(non applicable au traitement adjuvant étendu).
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Peu fréquent : leucopénie.
Effets métaboliques et nutritionnels :
Fréquent : anorexie, augmentation de l'appétit, hypercholestérolémie.
Peu fréquent : oedème général.
Affections psychiatriques :
Peu fréquent : dépression, anxiété incluant nervosité, irritabilité.
Affections du système nerveux :
Fréquent : céphalées, vertiges.
Peu fréquent : somnolence, insomnie, troubles de la mémoire, dysesthésie incluant paresthésie, hypoesthésie, trouble du goût.
Rare : accident vasculaire cérébral.
Affections oculaires :
Peu fréquent : cataracte, irritation oculaire, vision trouble.
Affections cardiaques :
Peu fréquent : palpitations, tachycardie.
Affections vasculaires :
Peu fréquent : thrombophlébites incluant thrombophlébites profondes et superficielles, hypertension.
Rare : embolie pulmonaire, thrombose artérielle, infarctus cérébral.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Peu fréquent : dyspnée.
Affections gastro-intestinales :
Fréquent : nausées, vomissements, dyspepsies, constipation, diarrhées.
Peu fréquent : douleur abdominale, stomatite, bouche sèche.
Affections hépatobiliaires :
Peu fréquent : enzymes hépatiques augmentées.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent : hypersudation.
Fréquent : alopécie, rash incluant éruptions érythémateuse, maculopapuleuse, psoriasiforme et vésiculeuse.
Peu fréquent : prurit, peau sèche, urticaire.
Affections musculosquelettiques et systémiques :
Fréquent : myalgies, douleurs osseuses, arthralgies, arthrite, ostéoporose, fractures osseuses.
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent : pollakiurie.
Affections des organes de reproduction et du sein :
Peu fréquent : saignement vaginal, pertes vaginales, sécheresse vaginale, douleur du sein.
Effets généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent : bouffées de chaleur, fatigue incluant asthénie.
Fréquent : malaise, oedème périphérique.
Peu fréquent : fièvre, sécheresse des muqueuses, soif.
Investigations :
Fréquent : prise de poids.
Peu fréquent : perte de poids.
DC SURDOSAGE (début page)
Des cas isolés de surdosage ont été observés. On ne connaît aucun traitement spécifique d'un tel surdosage ; le traitement sera symptomatique et de soutien.
PP PHARMACODYNAMIE (début page)
Inhibiteur enzymatique (code ATC : L02BG04).
Inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase (inhibiteur de la synthèse des estrogènes) ; agent anticancéreux.
L'élimination de la stimulation des estrogènes est une condition préalable à une réponse de la tumeur, lorsque le développement du tissu tumoral dépend de la présence des estrogènes et lorsqu'une hormonothérapie est instituée. Chez la femme ménopausée, la principale source des estrogènes provient de l'action d'une enzyme, l'aromatase, sur les androgènes d'origine surrénalienne (principalement l'androstènedione et la testostérone), qu'elle transforme en estrone et estradiol. La suppression de la biosynthèse des estrogènes au niveau des tissus périphériques et du tissu tumoral lui-même peut donc être obtenue par une inhibition spécifique de l'enzyme aromatase.
Le létrozole est un inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase. Il inhibe l'enzyme aromatase en se liant de façon compétitive à la fraction hème du complexe cytochrome P450-aromatase, ce qui provoque une réduction de la biosynthèse des estrogènes au niveau de tous les tissus, où ce complexe est présent.
Chez la femme ménopausée saine, des doses uniques de 0,1, 0,5 et 2,5 mg de létrozole diminuent les concentrations sériques d'estrone et d'estradiol de respectivement 75 à 78 % et 78 %, par rapport aux valeurs initiales. Une suppression maximale est obtenue en 48 à 78 heures.
Chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade avancé, des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg diminuent les concentrations plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75 à 95 % par rapport aux valeurs initiales, chez l'ensemble des patientes traitées. A des doses supérieures ou égales à 0,5 mg, la plupart des taux d'estrone et de sulfate d'estrone se situent au-dessous de la limite de détection des méthodes de dosage, ce qui indique qu'une suppression estrogénique plus marquée est obtenue avec ces doses. La suppression estrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez l'ensemble de ces patientes.
L'inhibition par le létrozole de l'action de l'aromatase est hautement spécifique. Aucune suppression de la stéroïdogenèse surrénalienne n'a été observée. Aucune modification cliniquement pertinente n'a été notée au niveau des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxy-progestérone ou d'ACTH, ni au niveau de l'activité de la rénine plasmatique, chez des patientes ménopausées traitées par une dose quotidienne de létrozole de 0,1 à 5 mg. Une stimulation par l'ACTH, réalisée au bout de 6 et 12 semaines de traitement par des doses quotidiennes de 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5, et 5 mg, n'a indiqué aucune diminution de la production d'aldostérone ou de cortisol. De ce fait, aucune supplémentation en glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes n'est nécessaire.
Aucune modification n'a été observée au niveau des concentrations plasmatiques des androgènes (androstènedione et testostérone) chez les femmes ménopausées saines après des doses uniques de 0,1, 0,5 et 2,5 mg de létrozole, ni au niveau des concentrations plasmatiques d'androstènedione, chez des patientes ménopausées traitées par des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg, ce qui indique que le blocage de la biosynthèse des estrogènes ne provoque pas d'accumulation des précurseurs androgènes. Les taux plasmatiques de LH et de FSH des patientes traitées par le létrozole ne sont pas modifiés, pas plus que la fonction thyroïdienne évaluée par dosage de T3, T4 et TSH.
Prolongation du traitement adjuvant :
Dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez plus de 5100 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs positifs ou inconnus, et qui en rémission à la fin d'un traitement adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont été randomisées soit dans le bras Fémara soit dans le bras placebo.
L'analyse finale effectuée avec un suivi médian de 28 mois environ (25 % des patientes étant suivies pendant au moins 38 mois) a montré que Fémara a réduit de 42 % le risque de récidive par rapport au placebo (hazard ratio 0,58 ; P = 0,00003). Le bénéfice statistiquement significatif en terme de survie sans progression en faveur du létrozole a été observé quel que soit le statut ganglionnaire-ganglions négatifs, hazard ratio 0,48, P = 0,002 ; ganglions positifs, hazard ratio 0,61, P = 0,002.
Pour le critère secondaire la survie globale (SG), 113 décès au total ont été rapportés (51 avec Fémara, 62 avec placebo). Au total, il n'y a pas eu de différence significative de la survie globale entre les deux traitements (hazard ratio 0,82 ; P = 0,29).
Les résultats préliminaires de la sous-étude sur la densité minérale osseuse (DMO) -suivi médian de 20 mois, 222 patientes incluses- ont montré qu'à 2 ans, les patientes ayant reçu le létrozole présentaient, par rapport à la valeur initiale, une diminution moyenne de 3 % de la DMO de la hanche contre 0,4 % dans le groupe placebo, P= 0,048. Il n'a pas été mis en évidence de modification significative de la DMO lombaire.
Un apport supplémentaire en calcium et en vitamine D était obligatoire dans la sous-étude de la DMO.
Les résultats préliminaires de la sous-étude sur le profil lipidique (suivi médian de 28 mois, 310 patientes incluses) n'ont pas montré de différence significative entre les groupes Fémara et placebo. Dans l'étude principale, l'incidence des événements cardiovasculaires ischémiques a été comparable entre les deux groupes de traitements (6,8 % contre 6,5 %).
Aucune différence significative n'a été observée sur les scores globaux physique et mental, suggérant qu'au total, le létrozole n'aggrave pas la qualité de vie par rapport au placebo. Des différences en faveur du placebo ont été observées lors de l'évaluation des patientes, particulièrement sur les mesures de la fonction physique, des douleurs physiques, de la vitalité, et des items sexuels et vasomoteurs. Bien que ces différences soient statistiquement significatives, elles sont considérées comme n'étant pas cliniquement pertinentes.
Traitement de première intention :
Un essai clinique contrôlé en double aveugle a comparé le létrozole (Fémara) 2,5 mg et le tamoxifène 20 mg en traitement de première intention chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé. Chez 907 patientes, le létrozole est supérieur au tamoxifène en termes de durée de survie sans progression (critère principal), de réponse objective, de temps jusqu'à échec du traitement et de bénéfice clinique.
Les résultats obtenus sont décrits dans le tableau ci-dessous :
Résultats du suivi médian de 32 mois
Variable Statistique Létrozole n = 453 Tamoxifène n = 454
Durée de survie sans progression Médiane 9,4 mois 6,0 mois
(95 % IC pour la médiane) (8,9-11,6 mois) (5,4-6,3 mois)
Hazard ratio 0,78
(95 % IC pour hazard ratio) (0,62-0,83)
P < 0,0001
Réponse objective (RC + RP) (RC + RP) 145 (32 %) 95 (21 %)
(95 % IC pour le taux) (28,36 %) (17,25 %)
Odds ratio 1,78
(95 % IC pour odds ratio) (1,32-2,40)
P 0,0002
Bénéfice clinique (RC + RP + PC >= 24 semaines) 226 (50 %) 173 (38 %)
Odds ratio 1,62
(95 % IC pour odds ratio) (1,24-2,11)
P 0,0004
Délai avant échec du traitement Médiane 9,1 mois 5,7 mois
(95 % IC pour la médiane) (8,6-9,7 mois) (3,7-6,1 mois)
Hazard ratio 0,73
(95 % IC pour hazard ratio) (0,64-0,84)
P < 0,0001
La durée de survie sans progression était significativement plus longue, et le taux de réponse objective était significativement plus élevé pour le létrozole par rapport au tamoxifène dans la population des patientes ayant des tumeurs avec récepteurs inconnus et dans la population des patientes avec des récepteurs positifs. De façon similaire, la durée de survie sans progression était significativement plus élevée pour le létrozole quelle que soit l'administration préalable ou non d'une hormonothérapie adjuvante par antiestrogène. La durée de survie sans progression était significativement plus longue pour le létrozole quel que soit le site de la maladie. La durée de survie médiane sans progression était pratiquement deux fois plus longue pour le létrozole chez les patientes ayant une atteinte des tissus mous uniquement (médiane de 12,1 mois pour le létrozole, 6,4 mois pour le tamoxifène) et chez les patientes ayant des métastases viscérales (médiane de 8,3 mois pour le létrozole, 4,6 mois pour le tamoxifène). Le taux de réponse objective était significativement plus élevé pour le létrozole chez les patientes avec atteinte de tissus mous uniquement (50 % versus 34 % pour le létrozole et le tamoxifène, respectivement), et pour les patientes avec des métastases viscérales (28 % létrozole versus 17 % tamoxifène).
Dans le protocole de l'étude, il était prévu de proposer aux patientes en progression soit de passer en cross-over (changer de traitement pour recevoir l'autre hormonothérapie), soit de sortir de l'étude. Environ 50 % des patientes ayant participé au cross-over ont reçu 36 mois de traitement. Le temps médian du cross-over était de 17 mois pour les patientes traitées par le létrozole suivi du tamoxifène et de 13 mois pour les patientes traitées par du tamoxifène suivi de létrozole.
Le traitement de première ligne chez les patientes ayant un cancer du sein à un stade avancé par le létrozole a permis d'obtenir une survie globale médiane de 34 mois comparée à 30 mois avec le tamoxifène (logrank test p = 0,53, non significatif). Le létrozole était associé à une meilleure survie jusqu'à au moins 24 mois. Le taux de survie à 24 mois était de 64 % pour le groupe traité par le létrozole contre 58 % pour le groupe traité par le tamoxifène. L'absence d'un avantage du létrozole sur la survie pourrait s'expliquer par le design de l'étude qui proposait un cross-over.
La durée du traitement par hormonothérapie (délai avant recours à la chimiothérapie) était significativement plus longue avec le létrozole (médiane 16,3 mois, 95 % IC 15 à 18 mois) par rapport au tamoxifène (médiane 9,3 mois, 95 % IC 8 à 12 mois, logrank p = 0,0047).
Traitement de seconde intention :
Deux essais cliniques contrôlés ont été réalisés comparant deux doses de létrozole (0,5 mg et 2,5 mg), respectivement, à l'acétate de mégestrol et à l'aminoglutéthimide chez des femmes ménopausées ayant un cancer du sein avancé antérieurement traité par antiestrogènes.
La durée de survie sans progression n'était pas statistiquement différente entre le létrozole 2,5 mg et l'acétate de mégestrol (p = 0,07). Des différences statistiquement significatives ont été observées en faveur du létrozole 2,5 mg comparé à l'acétate de mégestrol en termes de taux de réponse tumorale objective globale (24 % versus 16 %, p = 0,04) et en termes de temps jusqu'à échec du traitement (p = 0,04). La survie globale n'est pas significativement différente entre les deux bras (p = 0,2).
Dans la seconde étude, la différence de taux de réponse entre le létrozole 2,5 mg et l'aminoglutéthimide n'est pas statistiquement significative (p = 0,06). Le létrozole 2,5 mg était statistiquement supérieur à l'aminoglutéthimide en termes de survie sans progression (p = 0,008), de survie jusqu'à échec du traitement (p = 0,003) et de survie globale (p = 0,002).
Médicaments
* FÉMARA® 2,5 mg comprimé
létrozole
Formes et présentations | Composition | Indications | Posologie et mode d'administration | Contre-indications | Mises en garde et précautions d'emploi | Interactions | Grossesse et allaitement | Conduite et utilisation de machines | Effets indésirables | Surdosage | Pharmacodynamie | Pharmacocinétique | Sécurité préclinique | Conditions de conservation | Administratif
FORMES et PRÉSENTATIONS (début page)
Comprimé pelliculé (rond ; faces légèrement biconvexes, bords biseautés ; gravé « FV » sur une face, « CG » sur l'autre ; jaune foncé) : Boîte de 30, sous plaquettes thermoformées.
COMPOSITION (début page)
p cp
Létrozole (DCI)
2,5 mg
Excipients : Noyau : silice colloïdale anhydre, cellulose microcristalline, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, amidon de maïs, carboxyméthylamidon sodique. Pelliculage : hypromellose, macrogol 8000, talc, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172).
DC INDICATIONS (début page)
Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitement adjuvant standard par tamoxifène pendant 5 ans.
Traitement de première intention du cancer du sein hormonodépendant à un stade avancé chez la femme ménopausée.
Traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée (ménopause naturelle ou artificielle), après rechute ou progression de la maladie chez les femmes antérieurement traitées par antiestrogènes.
L'efficacité du létrozole n'a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.
DC POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page)
Adulte et patiente âgée :
La dose recommandée de létrozole est de 2,5 mg en une prise quotidienne. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez la patiente âgée.
Dans le cadre d'une prolongation du traitement adjuvant, l'expérience clinique disponible est de 2 ans (durée médiane du traitement).
Chez les patientes ayant une maladie à un stade avancé ou métastatique, le traitement par Fémara doit être poursuivi jusqu'à progression documentée de la tumeur.
Coût du traitement journalier : 5,05 euro(s).
Enfant :
sans objet.
Insuffisante hépatique et/ou rénale :
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez l'insuffisante rénale en cas de clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min.
Les données cliniques disponibles sont insuffisantes chez l'insuffisante rénale dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min ou chez la patiente atteinte d'une insuffisance hépatocellulaire sévère (cf Mises en garde/Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).
DC CONTRE-INDICATIONS (début page)
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un ou l'autre des excipients.
Préménopause.
Grossesse et allaitement : cf Sécurité préclinique.
DC MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)
Fémara n'a pas été étudié chez un effectif suffisant de patientes dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
Fémara a été étudié seulement chez un nombre limité de patientes présentant une atteinte non métastatique de la fonction hépatique à des degrés variés : insuffisance hépatocellulaire légère à modérée et sévère. Chez des hommes volontaires non cancéreux présentant une insuffisance hépatocellulaire sévère (cirrhose hépatique et Child-Pugh score C), l'exposition systémique et la demi-vie d'élimination terminale sont approximativement 2 à 3 fois supérieures aux valeurs obtenues chez les volontaires sains. Ainsi, il convient d'administrer Fémara avec précaution et après évaluation du rapport bénéfice/risque chez de telles patientes (cf Pharmacocinétique).
Fémara est un agent puissant diminuant le taux d'estrogènes. Dans le cadre de la prolongation du traitement adjuvant, la durée médiane de suivi de 28 mois est insuffisante pour évaluer le risque associé à l'utilisation à long terme du létrozole. Les femmes présentant des antécédents d'ostéoporose et/ou de fractures ou ayant un risque augmenté d'ostéoporose devront avoir une évaluation de la densité minérale osseuse avant de débuter le traitement et le développement d'une ostéoporose devra être recherché pendant et après le traitement par létrozole. Un traitement curatif ou prophylactique de l'ostéoporose devra être initié si nécessaire et associé à une surveillance adaptée.
DC INTERACTIONS (début page)
Interactions médicamenteuses :
Les études cliniques d'interaction ont montré que l'administration concomitante de Fémara avec la cimétidine et la warfarine ne provoque aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative.
L'analyse de la base de données des essais cliniques n'a pas mis en évidence d'autres interactions cliniquement significatives avec d'autres médicaments couramment prescrits.
On ne dispose à ce jour d'aucune expérience clinique concernant l'utilisation de Fémara en association avec d'autres agents anticancéreux.
In vitro, le létrozole inhibe l'isoenzyme 2A6 et modérément l'isoenzyme 2C19 du cytochrome P450. L'isoforme 2A6 ne joue pas un rôle majeur dans le métabolisme des médicaments. Néanmoins, il conviendra d'être prudent lors de l'administration concomitante de médicaments dont la biodisponibilité dépend principalement de ces isoenzymes et dont l'index thérapeutique est étroit.
DC GROSSESSE et ALLAITEMENT (début page)
Fémara est contre-indiqué chez la femme avant la ménopause et chez la femme enceinte ou qui allaite (cf Sécurité préclinique).
DC CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page)
Des cas de fatigue et d'étourdissement ayant été observés lors de l'administration de Fémara, et des cas de somnolence ayant été peu fréquemment rapportés, la prudence est donc recommandée lors de la conduite de véhicule ou de l'utilisation de machines.
DC EFFETS INDÉSIRABLES (début page)
Fémara a généralement été bien toléré au cours des études cliniques en traitement de première intention et seconde intention du cancer du sein à un stade avancé. Approximativement un tiers des patientes en phase métastatique traitées avec Fémara et environ 40 % des patientes recevant un traitement adjuvant prolongé (groupes Fémara et placebo) sont susceptibles de présenter des effets indésirables. En règle générale, les effets indésirables observés sont principalement légers à modérés.
Dans le cadre des études menées en phase métastatique, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été les bouffées de chaleur (10,8 %), les nausées (6,9 %) et la fatigue (5 %). Nombre d'effets indésirables peuvent être attribués aux conséquences pharmacologiques normales de la carence en estrogènes (telles que les bouffées de chaleur, alopécie et saignements vaginaux).
Dans le traitement adjuvant prolongé, les effets indésirables suivants ont été rapportés, quelle que soit leur imputabilité au traitement, à une fréquence significativement supérieure avec Fémara par rapport au placebo - bouffées de chaleur (50,7 % versus 44,3 %), arthralgies/arthrite (28,5 % versus 23,2 %) et myalgies (10,2 % versus 7 %). La majorité de ces événements indésirables a été observée au cours de la première année de traitement. L'incidence d'ostéoporose et de fractures osseuses a été plus importante mais non significative chez les patientes qui recevaient Fémara par comparaison aux patientes qui recevaient le placebo (7,5 % versus 6,3 % et 6,7 % versus 5,9 % respectivement).
Les effets indésirables suivants détaillés dans la liste ci-dessous, ont été recueillis à partir des données des études cliniques et de l'expérience obtenue après commercialisation de Fémara.
Estimation de la fréquence : très fréquent : >= 10 % ; fréquent : >= 1 % à < 10 % ; peu fréquent : >= 0,1 % à < 1 % ; rare : >= 0,01 % à < 0,1 % ; très rare : < 0,01 %.
Infections et infestations :
Peu fréquent : infections urinaires.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) :
Peu fréquent : douleurs tumorales.(non applicable au traitement adjuvant étendu).
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Peu fréquent : leucopénie.
Effets métaboliques et nutritionnels :
Fréquent : anorexie, augmentation de l'appétit, hypercholestérolémie.
Peu fréquent : oedème général.
Affections psychiatriques :
Peu fréquent : dépression, anxiété incluant nervosité, irritabilité.
Affections du système nerveux :
Fréquent : céphalées, vertiges.
Peu fréquent : somnolence, insomnie, troubles de la mémoire, dysesthésie incluant paresthésie, hypoesthésie, trouble du goût.
Rare : accident vasculaire cérébral.
Affections oculaires :
Peu fréquent : cataracte, irritation oculaire, vision trouble.
Affections cardiaques :
Peu fréquent : palpitations, tachycardie.
Affections vasculaires :
Peu fréquent : thrombophlébites incluant thrombophlébites profondes et superficielles, hypertension.
Rare : embolie pulmonaire, thrombose artérielle, infarctus cérébral.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Peu fréquent : dyspnée.
Affections gastro-intestinales :
Fréquent : nausées, vomissements, dyspepsies, constipation, diarrhées.
Peu fréquent : douleur abdominale, stomatite, bouche sèche.
Affections hépatobiliaires :
Peu fréquent : enzymes hépatiques augmentées.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent : hypersudation.
Fréquent : alopécie, rash incluant éruptions érythémateuse, maculopapuleuse, psoriasiforme et vésiculeuse.
Peu fréquent : prurit, peau sèche, urticaire.
Affections musculosquelettiques et systémiques :
Fréquent : myalgies, douleurs osseuses, arthralgies, arthrite, ostéoporose, fractures osseuses.
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent : pollakiurie.
Affections des organes de reproduction et du sein :
Peu fréquent : saignement vaginal, pertes vaginales, sécheresse vaginale, douleur du sein.
Effets généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent : bouffées de chaleur, fatigue incluant asthénie.
Fréquent : malaise, oedème périphérique.
Peu fréquent : fièvre, sécheresse des muqueuses, soif.
Investigations :
Fréquent : prise de poids.
Peu fréquent : perte de poids.
DC SURDOSAGE (début page)
Des cas isolés de surdosage ont été observés. On ne connaît aucun traitement spécifique d'un tel surdosage ; le traitement sera symptomatique et de soutien.
PP PHARMACODYNAMIE (début page)
Inhibiteur enzymatique (code ATC : L02BG04).
Inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase (inhibiteur de la synthèse des estrogènes) ; agent anticancéreux.
L'élimination de la stimulation des estrogènes est une condition préalable à une réponse de la tumeur, lorsque le développement du tissu tumoral dépend de la présence des estrogènes et lorsqu'une hormonothérapie est instituée. Chez la femme ménopausée, la principale source des estrogènes provient de l'action d'une enzyme, l'aromatase, sur les androgènes d'origine surrénalienne (principalement l'androstènedione et la testostérone), qu'elle transforme en estrone et estradiol. La suppression de la biosynthèse des estrogènes au niveau des tissus périphériques et du tissu tumoral lui-même peut donc être obtenue par une inhibition spécifique de l'enzyme aromatase.
Le létrozole est un inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase. Il inhibe l'enzyme aromatase en se liant de façon compétitive à la fraction hème du complexe cytochrome P450-aromatase, ce qui provoque une réduction de la biosynthèse des estrogènes au niveau de tous les tissus, où ce complexe est présent.
Chez la femme ménopausée saine, des doses uniques de 0,1, 0,5 et 2,5 mg de létrozole diminuent les concentrations sériques d'estrone et d'estradiol de respectivement 75 à 78 % et 78 %, par rapport aux valeurs initiales. Une suppression maximale est obtenue en 48 à 78 heures.
Chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade avancé, des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg diminuent les concentrations plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75 à 95 % par rapport aux valeurs initiales, chez l'ensemble des patientes traitées. A des doses supérieures ou égales à 0,5 mg, la plupart des taux d'estrone et de sulfate d'estrone se situent au-dessous de la limite de détection des méthodes de dosage, ce qui indique qu'une suppression estrogénique plus marquée est obtenue avec ces doses. La suppression estrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez l'ensemble de ces patientes.
L'inhibition par le létrozole de l'action de l'aromatase est hautement spécifique. Aucune suppression de la stéroïdogenèse surrénalienne n'a été observée. Aucune modification cliniquement pertinente n'a été notée au niveau des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxy-progestérone ou d'ACTH, ni au niveau de l'activité de la rénine plasmatique, chez des patientes ménopausées traitées par une dose quotidienne de létrozole de 0,1 à 5 mg. Une stimulation par l'ACTH, réalisée au bout de 6 et 12 semaines de traitement par des doses quotidiennes de 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5, et 5 mg, n'a indiqué aucune diminution de la production d'aldostérone ou de cortisol. De ce fait, aucune supplémentation en glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes n'est nécessaire.
Aucune modification n'a été observée au niveau des concentrations plasmatiques des androgènes (androstènedione et testostérone) chez les femmes ménopausées saines après des doses uniques de 0,1, 0,5 et 2,5 mg de létrozole, ni au niveau des concentrations plasmatiques d'androstènedione, chez des patientes ménopausées traitées par des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg, ce qui indique que le blocage de la biosynthèse des estrogènes ne provoque pas d'accumulation des précurseurs androgènes. Les taux plasmatiques de LH et de FSH des patientes traitées par le létrozole ne sont pas modifiés, pas plus que la fonction thyroïdienne évaluée par dosage de T3, T4 et TSH.
Prolongation du traitement adjuvant :
Dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez plus de 5100 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs positifs ou inconnus, et qui en rémission à la fin d'un traitement adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont été randomisées soit dans le bras Fémara soit dans le bras placebo.
L'analyse finale effectuée avec un suivi médian de 28 mois environ (25 % des patientes étant suivies pendant au moins 38 mois) a montré que Fémara a réduit de 42 % le risque de récidive par rapport au placebo (hazard ratio 0,58 ; P = 0,00003). Le bénéfice statistiquement significatif en terme de survie sans progression en faveur du létrozole a été observé quel que soit le statut ganglionnaire-ganglions négatifs, hazard ratio 0,48, P = 0,002 ; ganglions positifs, hazard ratio 0,61, P = 0,002.
Pour le critère secondaire la survie globale (SG), 113 décès au total ont été rapportés (51 avec Fémara, 62 avec placebo). Au total, il n'y a pas eu de différence significative de la survie globale entre les deux traitements (hazard ratio 0,82 ; P = 0,29).
Les résultats préliminaires de la sous-étude sur la densité minérale osseuse (DMO) -suivi médian de 20 mois, 222 patientes incluses- ont montré qu'à 2 ans, les patientes ayant reçu le létrozole présentaient, par rapport à la valeur initiale, une diminution moyenne de 3 % de la DMO de la hanche contre 0,4 % dans le groupe placebo, P= 0,048. Il n'a pas été mis en évidence de modification significative de la DMO lombaire.
Un apport supplémentaire en calcium et en vitamine D était obligatoire dans la sous-étude de la DMO.
Les résultats préliminaires de la sous-étude sur le profil lipidique (suivi médian de 28 mois, 310 patientes incluses) n'ont pas montré de différence significative entre les groupes Fémara et placebo. Dans l'étude principale, l'incidence des événements cardiovasculaires ischémiques a été comparable entre les deux groupes de traitements (6,8 % contre 6,5 %).
Aucune différence significative n'a été observée sur les scores globaux physique et mental, suggérant qu'au total, le létrozole n'aggrave pas la qualité de vie par rapport au placebo. Des différences en faveur du placebo ont été observées lors de l'évaluation des patientes, particulièrement sur les mesures de la fonction physique, des douleurs physiques, de la vitalité, et des items sexuels et vasomoteurs. Bien que ces différences soient statistiquement significatives, elles sont considérées comme n'étant pas cliniquement pertinentes.
Traitement de première intention :
Un essai clinique contrôlé en double aveugle a comparé le létrozole (Fémara) 2,5 mg et le tamoxifène 20 mg en traitement de première intention chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé. Chez 907 patientes, le létrozole est supérieur au tamoxifène en termes de durée de survie sans progression (critère principal), de réponse objective, de temps jusqu'à échec du traitement et de bénéfice clinique.
Les résultats obtenus sont décrits dans le tableau ci-dessous :
Résultats du suivi médian de 32 mois
Variable Statistique Létrozole n = 453 Tamoxifène n = 454
Durée de survie sans progression Médiane 9,4 mois 6,0 mois
(95 % IC pour la médiane) (8,9-11,6 mois) (5,4-6,3 mois)
Hazard ratio 0,78
(95 % IC pour hazard ratio) (0,62-0,83)
P < 0,0001
Réponse objective (RC + RP) (RC + RP) 145 (32 %) 95 (21 %)
(95 % IC pour le taux) (28,36 %) (17,25 %)
Odds ratio 1,78
(95 % IC pour odds ratio) (1,32-2,40)
P 0,0002
Bénéfice clinique (RC + RP + PC >= 24 semaines) 226 (50 %) 173 (38 %)
Odds ratio 1,62
(95 % IC pour odds ratio) (1,24-2,11)
P 0,0004
Délai avant échec du traitement Médiane 9,1 mois 5,7 mois
(95 % IC pour la médiane) (8,6-9,7 mois) (3,7-6,1 mois)
Hazard ratio 0,73
(95 % IC pour hazard ratio) (0,64-0,84)
P < 0,0001
La durée de survie sans progression était significativement plus longue, et le taux de réponse objective était significativement plus élevé pour le létrozole par rapport au tamoxifène dans la population des patientes ayant des tumeurs avec récepteurs inconnus et dans la population des patientes avec des récepteurs positifs. De façon similaire, la durée de survie sans progression était significativement plus élevée pour le létrozole quelle que soit l'administration préalable ou non d'une hormonothérapie adjuvante par antiestrogène. La durée de survie sans progression était significativement plus longue pour le létrozole quel que soit le site de la maladie. La durée de survie médiane sans progression était pratiquement deux fois plus longue pour le létrozole chez les patientes ayant une atteinte des tissus mous uniquement (médiane de 12,1 mois pour le létrozole, 6,4 mois pour le tamoxifène) et chez les patientes ayant des métastases viscérales (médiane de 8,3 mois pour le létrozole, 4,6 mois pour le tamoxifène). Le taux de réponse objective était significativement plus élevé pour le létrozole chez les patientes avec atteinte de tissus mous uniquement (50 % versus 34 % pour le létrozole et le tamoxifène, respectivement), et pour les patientes avec des métastases viscérales (28 % létrozole versus 17 % tamoxifène).
Dans le protocole de l'étude, il était prévu de proposer aux patientes en progression soit de passer en cross-over (changer de traitement pour recevoir l'autre hormonothérapie), soit de sortir de l'étude. Environ 50 % des patientes ayant participé au cross-over ont reçu 36 mois de traitement. Le temps médian du cross-over était de 17 mois pour les patientes traitées par le létrozole suivi du tamoxifène et de 13 mois pour les patientes traitées par du tamoxifène suivi de létrozole.
Le traitement de première ligne chez les patientes ayant un cancer du sein à un stade avancé par le létrozole a permis d'obtenir une survie globale médiane de 34 mois comparée à 30 mois avec le tamoxifène (logrank test p = 0,53, non significatif). Le létrozole était associé à une meilleure survie jusqu'à au moins 24 mois. Le taux de survie à 24 mois était de 64 % pour le groupe traité par le létrozole contre 58 % pour le groupe traité par le tamoxifène. L'absence d'un avantage du létrozole sur la survie pourrait s'expliquer par le design de l'étude qui proposait un cross-over.
La durée du traitement par hormonothérapie (délai avant recours à la chimiothérapie) était significativement plus longue avec le létrozole (médiane 16,3 mois, 95 % IC 15 à 18 mois) par rapport au tamoxifène (médiane 9,3 mois, 95 % IC 8 à 12 mois, logrank p = 0,0047).
Traitement de seconde intention :
Deux essais cliniques contrôlés ont été réalisés comparant deux doses de létrozole (0,5 mg et 2,5 mg), respectivement, à l'acétate de mégestrol et à l'aminoglutéthimide chez des femmes ménopausées ayant un cancer du sein avancé antérieurement traité par antiestrogènes.
La durée de survie sans progression n'était pas statistiquement différente entre le létrozole 2,5 mg et l'acétate de mégestrol (p = 0,07). Des différences statistiquement significatives ont été observées en faveur du létrozole 2,5 mg comparé à l'acétate de mégestrol en termes de taux de réponse tumorale objective globale (24 % versus 16 %, p = 0,04) et en termes de temps jusqu'à échec du traitement (p = 0,04). La survie globale n'est pas significativement différente entre les deux bras (p = 0,2).
Dans la seconde étude, la différence de taux de réponse entre le létrozole 2,5 mg et l'aminoglutéthimide n'est pas statistiquement significative (p = 0,06). Le létrozole 2,5 mg était statistiquement supérieur à l'aminoglutéthimide en termes de survie sans progression (p = 0,008), de survie jusqu'à échec du traitement (p = 0,003) et de survie globale (p = 0,002).
